Træning og cerebral hæmodynamik i MAFLD. (CERHEMAFLD)

Hepatisk steatose forbundet med metabolisk dysfunktion, forkortet MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) er i øjeblikket den mest almindelige leversygdom og er blevet en af ​​hovedårsagerne til kronisk leversygdom og hepatocellulært karcinom (HCC) i den vestlige verden, vurderes det. at det om få år vil være den hyppigste årsag til levercirrhose1.

MAFLD omfatter et bredt spektrum af leverskader af varierende sværhedsgrad lige fra simpel steatose til steatohepatitis (NASH). I princippet er simpel steatose akkumulering af lipider i mere end 5 % af hepatocytterne, men den kan udvikle sig hos ca. 10-20 % af patienter med simpel steatose til steatohepatitis, der defineres som steatose ledsaget af celleballondannelse, lobulær inflammation og fibrose , og hvis dette fortsætter uden behandling, kan op til 10-25% udvikle sig til levercirrhose og/eller hepatocellulært karcinom .2,3 Epidemiologi MAFLD er en almindelig sygdom på verdensplan og udgør en betydelig byrde for sundhedssystemerne. Det er til stede i 6-25% af verdens befolkning. I Latinamerika ligger prævalensen mellem 17 % og 33 %, mens prævalensen i Mexico er 14-30 % i den almindelige befolkning.4 MAFLD er mere almindelig hos patienter i deres femte årti af livet, og der er grupper med højere risiko, såsom personer med type 2-diabetes mellitus (DM2) og patienter med dyslipidæmi, hvor hyppigheden af ​​sygdommen stiger til 62 % og 83 % hhv.5 På grund af den stigende tendens til fedme forventes forekomsten af ​​NAFLD at stige betydeligt i de kommende årtier; faktisk er kun 3-20% af patienterne med denne patologi ikke overvægtige, så det konkluderes, at fedme er den mest almindelige kliniske fænotype forbundet med MAFLD.4,5 MAFLD-associerede komplikationer Fedme er blevet forbundet ikke kun med simpel steatose, men også til fremskreden sygdom, dvs. NASH. Som en konsekvens heraf, ud over at øge dødeligheden af ​​alle årsager, ser fedme ud til at øge den leverspecifikke dødelighed hos patienter med MAFLD, og ​​på grund af manglen på godkendte farmakologiske indgreb for at modvirke sygdommen, betragtes målretning af fedme som en mulighed. afgørende for dens ledelse.6 Ved NAFLD er der som ved andre stofskiftelidelser lavgradig inflammation, der hovedsageligt er bestemt af udvidelsen af ​​visceralt fedtvæv, som producerer proinflammatoriske cytokiner (IL-1B, IL-6 og TNF-a), der forårsager både inflammation ved kl. leverniveauet gennem portalvejen, samt systemisk inflammation med eftervirkninger i forskellige organer og væv, herunder muskler, hjerte og hjerne.7 Disse karakteristika i kombination med frigivelsen af ​​pro-koagulerende, pro-oxidant og pro-fibrogene faktorer repræsenterer en risikofaktor for endotel dysfunktion og vaskulær skade. Derudover er MAFLD forbundet med en stigning i komponenter i renin-angiotensin-systemet, især angiotensin II, som kan bidrage til vaskulær skade ved at øge oxidativt stress og accelerere åreforkalkning7,8 De beskrevne mekanismer tyder på, at i MAFLD, vaskulære ændringer og endotel dysfunktion, ud over de kendte manifestationer af kardiovaskulær risiko, føre til begyndende ændringer i cerebral blodgennemstrømning (mikrovaskulær), som bidrager til kognitiv forringelse og øger risikoen for iskæmisk slagtilfælde. Faktisk er MAFLD forbundet med iskæmisk slagtilfælde selv efter justering for andre kardiovaskulære risikofaktorer som fedme, dyslipidæmi og type 2 DM.9,10 Farmakologisk og ikke-farmakologisk behandling ved MAFLD Der er ingen registreret effektiv farmakologisk behandling for MAFLD, men retningslinjer understøtter brugen af ​​vitamin E hos MAFLD-personer uden type 2-diabetes eller pioglitazon hos NASH-patienter, og fire lægemidler (obeticholsyre, elafibranor, selonsertib og cenicriviroc) er gået ind i fase III af udviklingen.11 På grund af ovenstående repræsenterer livsstilsændringer for at opnå vægtreduktion førstelinjebehandlingen af ​​MAFLD og afhjælper leversteatose og leverfibrose.12 Tab på mindst 7% af kropsvægten er forbundet med forbedring af steatose, men større vægttab (>10%) er nødvendig for at vende de histopatologiske træk ved NASH, herunder fibrose. Hos overvægtige forsøgspersoner foreslås en reduktion på 1 kg/uge og ved sygelig fedme 1,5-2,5 kg/uge; Vægttab større end disse mængder er forbundet med bivirkninger, såsom en øget inflammatorisk tilstand hos disse patienter og øget mobilisering af intrahepatisk fedt, som er forbundet med forværring af leversteatose.12 Selvom ernæringsstyring er hjørnestenen i MAFLD-behandling, bør fysisk aktivitet altid være en del af omfattende styring. Træningsinterventionsstudier i MAFLD har vist, at både aerob træning og modstandstræning reducerer det intrahepatiske lipidindhold signifikant. Derudover er der evidens for, at træning har en rolle i at forbedre endoteldysfunktion hos patienter med MAFLD, hvilket kan have konsekvenser for forebyggelsen af ​​hjerte-kar-sygdomme. Disse fordele ser ud til at være uafhængige af træningsintensitet og dosis.13 De nøjagtige mekanismer, hvorved træning reducerer intrahepatisk lipidindhold, er ikke fuldt ud forstået. Nogle undersøgelser rapporterede, at forbedringen er relateret til vægttab, mens andre rapporterede en uafhængig fordel.14 Adskillige veje kunne være involveret i denne forbedring, såsom faldende insulinresistens, modificering af de novo fri fedtsyresyntese og forbedring af mitokondriel funktion. På den anden side er intervaltræning med høj intensitet for nylig blevet anerkendt som en træningsmodalitet, der viste en forbedring af leverstivhed (-16,8 %), disse fordele ser ud til at være uafhængige af vægttab.15 Det er vigtigt at forstå, at den optimale træningsrecept vil variere meget blandt patienter, afhængigt af deres fysiske formåen, personlige præferencer og endda deres miljø.

Baggrund Arteriel stivhed og endotel dysfunktion til stede ved metabolisk associeret fedtleversygdom (MAFLD) giver øget kardiovaskulær risiko, som repræsenterer den førende årsag til dødelighed i denne gruppe patienter.

Mekanismer involveret i de kardiovaskulære komplikationer af MAFLD har for nylig vist sig at påvirke cerebral blodgennemstrømning, der ændrer cerebral hæmodynamik hos MAFLD-personer. Disse alarmer kan detekteres gennem transkraniel Doppler, som måler den mediale cerebrale arterie blodgennemstrømning og estimerer det pulserende indeks (IP) og modstand (IR), markører for cerebrovaskulær vasokonstriktion. Disse ændringer detekteres af transkraniel Doppler, som måler blodgennemstrømningshastigheden af den midterste cerebrale arterie og estimerer pulsatilitetsindekset (PI) og modstandsindekset (RI), som er markører for cerebrovaskulær vasokonstriktion; og respiratorisk retentionsindeks (RRI), som indikerer cerebrovaskulær autoregulering. Disse abnormiteter er relateret til vaskulær sygdom i MAFLD, som spiller en væsentlig rolle i iskæmisk slagtilfælde og kognitiv svækkelse, hvilket forklarer, hvorfor MAFLD-patienter havde lavere score på kognitive funktionstests.

Ikke desto mindre er der ingen undersøgelser, der evaluerer effekten af ​​livsstilsinterventioner (specifikt træning) på cerebral hæmodynamik hos patienter med MAFLD, men det har vist sig, at i andre patologier, der deler patofysiologiske ligheder med NAFLD, er der gavnlige ændringer i dette resultat. Et eksempel på ovenstående er kronisk hjertesvigt og levercirrhose, hvor fysisk træning dæmper den inflammatoriske kaskade (fald i IL6, IL8, IL12, TNFa), og nedsætter aktiveringen af ​​renin-angiotensin-systemet med en direkte effekt på forbedring af endotelfunktionen. . En tidligere rapport viste, at et 12-ugers fysisk træningsprogram virker på denne mekanisme og har en gavnlig effekt på cerebral hæmodynamik evalueret ved transkraniel Doppler hos patienter med levercirrhose, hvilket fører til en forbedring af neuropsykometriske tests.

Derfor kan forbedring af de tidligere beskrevne veje gennem et 16-ugers fysisk træningsprogram hos MAFLD-patienter potentielt forbedre ændringer i cerebral blodgennemstrømning, kognitiv funktion, endotelfunktion, kropssammensætning og graden af ​​leversteatose og fibrose. Dette resultat er aldrig blevet vurderet hos MAFLD-patienter, der gennemgår træning. Hertil kommer, at selvom der er undersøgelser, der viser virkningen af ​​kost og motion, har de fleste evalueret disse interventioner individuelt, hvilket repræsenterer en begrænsning, når de implementeres som en multidisciplinær intervention.

Derfor vil et 16-ugers fysisk træningsprogram reducere pulsatilitetsindekset og modstandsindekset (cerebrale hæmodynamiske parametre) hos patienter med metabolisk associeret fedtlever sammenlignet med kontrolgruppen uden et fysisk træningsprogram.

MÅL At evaluere effekten af ​​et 16-ugers fysisk træningsprogram på cerebral hæmodynamik hos patienter med fedtleversygdom forbundet med metabolisk dysfunktion.

Specifikke mål

1. At evaluere effekten af ​​et 16-ugers fysisk træningsprogram sammenlignet med en kontrolgruppe på cerebral hæmodynamik vurderet ved transkraniel Doppler hos patienter med MAFLD.
2. At evaluere effekten af ​​et fysisk træningsprogram i 16 uger sammenlignet med en kontrolgruppe på den neuropsykometriske funktion hos patienter med fedtleversygdom forbundet med metabolisk dysfunktion.

Sekundære mål

1. At vurdere effekten af ​​et fysisk træningsprogram i 16 uger sammenlignet med en kontrolgruppe på endotelfunktionen vurderet ved pulstest hos patienter med MAFLD.
2. At evaluere effekten af ​​et fysisk træningsprogram i 16 uger sammenlignet med en kontrolgruppe på leverenzymer og graden af ​​leversteatose og fibrose evalueret ved forbigående elastografi ved fedtleversygdom forbundet med metabolisk dysfunktion.
3. At vurdere effekten af ​​et fysisk træningsprogram i 16 uger sammenlignet med en kontrolgruppe på kropssammensætningen hos patienter med MAFLD.

Metode Befolkning og studiested Ambulante patienter med MAFLD fra gastroenterologitjenesten på Salvador Zubirán National Institute of Medical Sciences and Nutrition.

Beliggenhed Afdelingen for Gastroenterologi, Afdelingen for Neurologi og Metabolske Sygdommes Forskningsenhed (UIEM), Salvador Zubirán National Institute of Medical Sciences and Nutrition.

Prøvestørrelse og prøveudtagningstype n= 18 pr. gruppe (2)= 36 (.20) = 36 (21 pr. gruppe) Det er nødvendigt at inkludere 21 patienter i hver gruppe, idet man overvejer et tab på 20 %, hvis det ønskes at opnå 80 %. chance for at påvise en forskel i pulsatilitets-/modstandsindekset i den midterste cerebrale arterie eller mere mellem de to behandlingsgrupper.

Tildeling af våben

Ved baseline vil patienter blive randomiseret i to grupper ved hjælp af bloksekvensen på tre. Grupperne er:

• Kontrol: Ernæringsbehandling med kaloriebegrænsning og mental træning.
• Intervention: Ernæringsbehandling med kaloriebegrænsning, mental træning og fysisk træningsprogram.