Ejercicio y Hemodinámica Cerebral en MAFLD. (CERHEMAFLD)

La esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica, abreviada como MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) es actualmente la enfermedad hepática más común y se ha convertido en una de las principales etiologías de enfermedad hepática crónica y carcinoma hepatocelular (HCC) en el mundo occidental, se estima que en unos años será la primera causa de cirrosis hepática1.

MAFLD abarca un amplio espectro de lesiones hepáticas de diversa gravedad que van desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis (NASH). En principio, la esteatosis simple es la acumulación de lípidos en más del 5% de los hepatocitos, pero puede progresar en aproximadamente el 10-20% de los sujetos con esteatosis simple a esteatohepatitis, que se define como esteatosis acompañada de aglomeración celular, inflamación lobulillar y fibrosis. , y si persiste sin tratamiento, hasta un 10-25% puede evolucionar a cirrosis hepática y/o hepatocarcinoma .2,3 Epidemiología MAFLD es una enfermedad común en todo el mundo y representa una carga significativa para los sistemas de salud. Está presente en el 6-25% de la población mundial. En Latinoamérica, la prevalencia oscila entre 17% a 33%, mientras que en México la prevalencia es de 14-30% en la población general.4 La MAFLD es más frecuente en pacientes en la quinta década de la vida, existiendo grupos de mayor riesgo, como los sujetos con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y pacientes con dislipemia, donde la frecuencia de la enfermedad aumenta al 62% y 83% respectivamente.5 Debido a la tendencia creciente de la obesidad, se espera que la tasa de incidencia de NAFLD aumente significativamente en las próximas décadas; de hecho, solo el 3-20 % de los pacientes con esta patología no son obesos, por lo que se concluye que la obesidad es el fenotipo clínico más frecuente asociado a la MAFLD4,5. Complicaciones asociadas a MAFLD La obesidad se ha relacionado no solo con la esteatosis simple sino también con la enfermedad avanzada, es decir, NASH. Como consecuencia, además de aumentar la mortalidad por todas las causas, la obesidad parece aumentar la mortalidad específica del hígado en pacientes con MAFLD y, debido a la falta de intervenciones farmacológicas aprobadas para contrarrestar la enfermedad, se considera una opción abordar la obesidad. esencial para su manejo.6 En NAFLD, como en otros trastornos metabólicos, existe una inflamación de bajo grado que está determinada principalmente por la expansión del tejido adiposo visceral, que produce citoquinas proinflamatorias (IL-1B, IL-6 y TNF-a) que causan tanto inflamación a nivel a nivel hepático por vía portal, así como inflamación sistémica con repercusión en diferentes órganos y tejidos, incluyendo músculo, corazón y cerebro7. Estas características en combinación con la liberación de factores procoagulantes, prooxidantes y profibrogénicos representan un factor de riesgo de disfunción endotelial y daño vascular. Además, la MAFLD se asocia con un aumento de los componentes del sistema renina-angiotensina, en particular de la angiotensina II, lo que puede contribuir al daño vascular al aumentar el estrés oxidativo y acelerar la aterosclerosis7,8. Los mecanismos descritos sugieren que en la MAFLD, las alteraciones vasculares y la disfunción endotelial, además de las conocidas manifestaciones de riesgo cardiovascular, dan lugar a alteraciones incipientes del flujo sanguíneo cerebral (microvascular) que contribuyen al deterioro cognitivo y aumentan el riesgo de ictus isquémico. De hecho, MAFLD se asocia con accidente cerebrovascular isquémico incluso después del ajuste por otros factores de riesgo cardiovascular como la obesidad, la dislipidemia y la DM tipo 2.9,10 Tratamiento farmacológico y no farmacológico en MAFLD No existe un tratamiento farmacológico efectivo registrado para MAFLD, pero las guías respaldan el uso de vitamina E en pacientes con MAFLD sin diabetes tipo 2, o pioglitazona en pacientes con EHNA, y cuatro fármacos (ácido obeticólico, elafibranor, selonsertib y cenicriviroc) han entrado en la fase III de desarrollo.11 Por lo anterior, la modificación del estilo de vida para lograr la reducción de peso representa el tratamiento de primera línea para el MAFLD y resuelve la esteatosis hepática y la fibrosis hepática12. La pérdida de al menos 7% del peso corporal se relaciona con mejoría en la esteatosis, pero se necesita una mayor pérdida de peso (>10%) para revertir las características histopatológicas de NASH, incluida la fibrosis. En sujetos obesos se sugiere una reducción de 1 kg/semana y en obesidad mórbida 1,5-2,5 kg/semana; Las pérdidas de peso superiores a estas cantidades se asocian a efectos adversos, como un aumento del estado inflamatorio en estos pacientes y una mayor movilización de la grasa intrahepática, lo que se asocia con un empeoramiento de la esteatosis hepática12. Aunque el manejo nutricional es la piedra angular del tratamiento de MAFLD, la actividad física siempre debe ser parte de un manejo integral. Los estudios de intervención de ejercicio en MAFLD han demostrado que tanto el ejercicio aeróbico como el de resistencia reducen significativamente el contenido de lípidos intrahepáticos. Además, existe evidencia de que el ejercicio tiene un papel en la mejora de la disfunción endotelial en pacientes con MAFLD, lo que podría tener implicaciones para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Estos beneficios parecen ser independientes de la intensidad y la dosis del ejercicio.13 Los mecanismos exactos por los cuales el ejercicio disminuye el contenido de lípidos intrahepáticos no se comprenden completamente. Algunos estudios reportaron que la mejoría está relacionada con la pérdida de peso, mientras que otros reportaron un beneficio independiente.14 Varias vías podrían estar involucradas en esta mejora, como la disminución de la resistencia a la insulina, la modificación de la síntesis de ácidos grasos libres de novo y la mejora de la función mitocondrial. Por otro lado, el entrenamiento interválico de alta intensidad ha sido reconocido recientemente como una modalidad de ejercicio que demostró una mejora en la rigidez del hígado (-16,8 %). estos beneficios parecen ser independientes de la pérdida de peso.15 Es importante comprender que la prescripción óptima de ejercicio variará ampliamente entre los pacientes, según su capacidad física, preferencias personales e incluso su entorno.

Antecedentes La rigidez arterial y la disfunción endotelial presentes en la esteatosis metabólica asociada (MAFLD, por sus siglas en inglés) confieren un mayor riesgo cardiovascular, que representa la principal causa de mortalidad en este grupo de pacientes.

Recientemente se ha descubierto que los mecanismos involucrados en las complicaciones cardiovasculares de MAFLD también afectan el flujo sanguíneo cerebral alterando la hemodinámica cerebral en sujetos con MAFLD. Estas alteraciones se pueden detectar a través del Doppler transcraneal, que mide el flujo sanguíneo de la arteria cerebral media y estima el índice pulsátil (IP) y la resistencia (IR), marcadores de vasoconstricción cerebrovascular Estas alteraciones se detectan mediante el Doppler transcraneal, que mide la velocidad del flujo sanguíneo de la arteria cerebral media y estima el índice de pulsatilidad (IP) y el índice de resistencia (RI), que son marcadores de vasoconstricción cerebrovascular; y el índice de retención respiratoria (RRI), que indica autorregulación cerebrovascular. Estas anomalías están relacionadas con la enfermedad vascular en MAFLD, que juega un papel esencial en el accidente cerebrovascular isquémico y el deterioro cognitivo, lo que explica por qué los pacientes con MAFLD tenían puntuaciones más bajas en las pruebas de función cognitiva.

No obstante, no existen estudios que evalúen el efecto de las intervenciones en el estilo de vida (específicamente el ejercicio) sobre la hemodinámica cerebral en pacientes con EHGNA, sin embargo, se ha demostrado que en otras patologías que comparten similitudes fisiopatológicas con la EHGNA existen cambios beneficiosos en este desenlace. Un ejemplo de lo anterior es la insuficiencia cardíaca crónica y la cirrosis hepática, donde el ejercicio físico atenúa la cascada inflamatoria (disminución de IL6, IL8, IL12, TNFa), y disminuye la activación del sistema renina-angiotensina con efecto directo en la mejora de la función endotelial . Un reporte anterior mostró que un programa de entrenamiento físico de 12 semanas actúa sobre este mecanismo y tiene un efecto beneficioso sobre la hemodinámica cerebral evaluada por Doppler transcraneal en pacientes con cirrosis hepática, lo que conduce a una mejora en las pruebas neuropsicométricas.

Por lo tanto, la mejora en las vías descritas anteriormente a través de un programa de entrenamiento físico de 16 semanas en pacientes con MAFLD podría mejorar potencialmente las alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral, la función cognitiva, la función endotelial, la composición corporal y el grado de esteatosis y fibrosis hepática. Este resultado nunca se ha evaluado en pacientes con MAFLD que realizan ejercicio. Además, aunque existen estudios que demuestran el impacto de la dieta y el ejercicio, la mayoría ha evaluado estas intervenciones de forma individual, lo que supone una limitación a la hora de implementarlas como una intervención multidisciplinar.

Por lo tanto, un programa de entrenamiento físico de 16 semanas disminuirá el índice de pulsatilidad y el índice de resistencia (parámetros hemodinámicos cerebrales) en pacientes con hígado graso asociado al metabolismo en comparación con el grupo control sin programa de entrenamiento físico.

OBJETIVO Evaluar el efecto de un programa de entrenamiento físico de 16 semanas sobre la hemodinámica cerebral en pacientes con esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica.

Objetivos específicos

1. Evaluar el efecto de un programa de entrenamiento físico de 16 semanas en comparación con un grupo control sobre la hemodinámica cerebral evaluada por Doppler transcraneal en pacientes con MAFLD.
2. Evaluar el efecto de un programa de entrenamiento físico durante 16 semanas en comparación con un grupo control sobre la función neuropsicométrica de pacientes con esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica.

Objetivos secundarios

1. Evaluar el efecto de un programa de entrenamiento físico durante 16 semanas en comparación con un grupo de control sobre la función endotelial evaluada mediante pruebas de frecuencia del pulso en pacientes con MAFLD.
2. Evaluar el efecto de un programa de entrenamiento físico durante 16 semanas frente a un grupo control sobre las enzimas hepáticas y el grado de esteatosis y fibrosis hepática evaluada mediante elastografía transitoria en la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica.
3. Evaluar el efecto de un programa de entrenamiento físico durante 16 semanas en comparación con un grupo control sobre la composición corporal de pacientes con MAFLD.

Metodología Población y lugar de estudio Pacientes ambulatorios con MAFLD del servicio de gastroenterología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.

Ubicación Departamento de Gastroenterología, Departamento de Neurología y Unidad de Investigación de Enfermedades Metabólicas (UIEM), Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.

Tamaño de muestra y tipo de muestreo n= 18 por grupo (2)= 36 (.20) = 36 (21 por grupo) Es necesario incluir 21 pacientes en cada grupo considerando una pérdida del 20% si se desea obtener un 80% probabilidad de detectar una diferencia en el índice de pulsatilidad/resistencia de la arteria cerebral media o más entre los dos grupos de tratamiento.

Asignación de armas

Al inicio del estudio, los pacientes se aleatorizarán en dos grupos, utilizando la secuencia de bloques de tres. Los grupos son:

• Control: Tratamiento nutricional con restricción calórica y ejercicio mental.
• Intervención: Tratamiento nutricional con restricción calórica, ejercicio mental y programa de preparación física.