Trening og cerebral hemodynamikk i MAFLD. (CERHEMAFLD)

Hepatisk steatose assosiert med metabolsk dysfunksjon, forkortet MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) er for tiden den vanligste leversykdommen og har blitt en av hovedårsakene til kronisk leversykdom og hepatocellulært karsinom (HCC) i den vestlige verden, anslås det. at det om noen år vil være den viktigste årsaken til levercirrhose1.

MAFLD omfatter et bredt spekter av leverskader av varierende alvorlighetsgrad, fra enkel steatose til steatohepatitt (NASH). I prinsippet er enkel steatose akkumulering av lipider i mer enn 5 % av hepatocyttene, men den kan utvikle seg hos omtrent 10-20 % av pasientene med enkel steatose til steatohepatitt, som er definert som steatose ledsaget av celleballongdannelse, lobulær betennelse og fibrose , og hvis dette vedvarer uten behandling, kan opptil 10-25 % utvikle seg til levercirrhose og/eller hepatocellulært karsinom .2,3 Epidemiologi MAFLD er en vanlig sykdom over hele verden og utgjør en betydelig belastning for helsesystemene. Det finnes i 6-25% av verdens befolkning. I Latin-Amerika varierer prevalensen mellom 17 % og 33 %, mens prevalensen i Mexico er 14-30 % i den generelle befolkningen.4 MAFLD er mer vanlig hos pasienter i deres femte tiår av livet, og det er grupper med høyere risiko, som personer med type 2 diabetes mellitus (DM2) og pasienter med dyslipidemi, hvor hyppigheten av sykdommen øker til 62 % og 83 % henholdsvis.5 På grunn av den økende trenden med fedme, forventes forekomsten av NAFLD å øke betydelig i de kommende tiårene; faktisk er bare 3-20 % av pasientene med denne patologien ikke overvektige, så det konkluderes med at fedme er den vanligste kliniske fenotypen assosiert med MAFLD.4,5 MAFLD-assosierte komplikasjoner Fedme har vært knyttet ikke bare til enkel steatose, men også til avansert sykdom, dvs. NASH. Som en konsekvens, i tillegg til å øke dødeligheten av alle årsaker, ser det ut til at fedme øker leverspesifikk dødelighet hos pasienter med MAFLD, og ​​på grunn av mangelen på godkjente farmakologiske intervensjoner for å motvirke sykdommen, anses målretting av fedme som et alternativ. avgjørende for sin ledelse.6 Ved NAFLD, som ved andre metabolske lidelser, er det lavgradig betennelse som hovedsakelig bestemmes av utvidelse av visceralt fettvev, som produserer proinflammatoriske cytokiner (IL-1B, IL-6 og TNF-a) som forårsaker både betennelse ved kl. levernivået gjennom portalveien, samt systemisk betennelse med ettervirkninger i ulike organer og vev, inkludert muskler, hjerte og hjerne.7 Disse egenskapene i kombinasjon med frigjøring av pro-koagulerende, pro-oksidant og pro-fibrogene faktorer representerer en risikofaktor for endotel dysfunksjon og vaskulær skade. I tillegg er MAFLD assosiert med en økning i komponenter i renin-angiotensin-systemet, spesielt angiotensin II, som kan bidra til vaskulær skade ved å øke oksidativt stress og akselerere åreforkalkning7,8 De beskrevne mekanismene tyder på at ved MAFLD, vaskulære endringer og endoteldysfunksjon, i tillegg til de kjente manifestasjonene av kardiovaskulær risiko, føre til begynnende endringer i cerebral blodstrøm (mikrovaskulær) som bidrar til kognitiv forverring og øker risikoen for iskemisk hjerneslag. Faktisk er MAFLD assosiert med iskemisk hjerneslag selv etter justering for andre kardiovaskulære risikofaktorer som fedme, dyslipidemi og type 2 DM.9,10 Farmakologisk og ikke-farmakologisk behandling ved MAFLD Det er ingen registrert effektiv farmakologisk behandling for MAFLD, men retningslinjer støtter bruk av vitamin E hos MAFLD-personer uten type 2-diabetes, eller pioglitazon hos NASH-pasienter, og fire legemidler (obeticholsyre, elafibranor, selonsertib og cenicriviroc) har gått inn i fase III av utviklingen.11 På grunn av det ovennevnte representerer livsstilsendringer for å oppnå vektreduksjon førstelinjebehandlingen for MAFLD og løser leversteatose og leverfibrose.12 Tap på minst 7 % av kroppsvekten er assosiert med forbedring av steatose, men større vekttap (>10 %) er nødvendig for å reversere de histopatologiske egenskapene til NASH, inkludert fibrose. Hos overvektige personer foreslås en reduksjon på 1 kg/uke og ved sykelig overvekt 1,5-2,5 kg/uke; Vekttap større enn disse mengdene er assosiert med bivirkninger, slik som økt betennelsestilstand hos disse pasientene, og økt mobilisering av intrahepatisk fett, som er assosiert med forverring av leversteatose.12 Selv om ernæringsstyring er hjørnesteinen i MAFLD-behandling, bør fysisk aktivitet alltid være en del av helhetlig ledelse. Treningsintervensjonsstudier i MAFLD har vist at både aerob trening og motstandstrening reduserer intrahepatisk lipidinnhold betydelig. I tillegg er det bevis på at trening har en rolle i å forbedre endoteldysfunksjon hos pasienter med MAFLD, noe som kan ha implikasjoner for forebygging av kardiovaskulære sykdommer. Disse fordelene ser ut til å være uavhengige av treningsintensitet og dose.13 De nøyaktige mekanismene som trening reduserer intrahepatisk lipidinnhold er ikke fullt ut forstått. Noen studier rapporterte at forbedringen er relatert til vekttap, mens andre rapporterte en uavhengig fordel.14 Flere veier kan være involvert i denne forbedringen, som å redusere insulinresistens, modifisere de novo fri fettsyresyntese og forbedre mitokondriell funksjon. På den annen side har høyintensiv intervalltrening nylig blitt anerkjent som en treningsmodalitet som viste en forbedring i leverstivhet (-16,8 %), disse fordelene ser ut til å være uavhengig av vekttap.15 Det er viktig å forstå at den optimale treningsresepten vil variere mye mellom pasienter, avhengig av deres fysiske evne, personlige preferanser og til og med deres miljø.

Bakgrunn Arteriell stivhet og endoteldysfunksjon tilstede ved metabolsk assosiert fettleversykdom (MAFLD) gir økt kardiovaskulær risiko, som representerer den viktigste årsaken til dødelighet hos denne pasientgruppen.

Mekanismer involvert i kardiovaskulære komplikasjoner av MAFLD har nylig blitt funnet å også påvirke cerebral blodstrøm som endrer cerebral hemodynamikk hos MAFLD-fag. Disse varslingene kan oppdages gjennom transkraniell doppler, som måler den mediale cerebrale arteriens blodstrøm og estimerer pulsatil indeks (IP) og motstand (IR), markører for cerebrovaskulær vasokonstriksjon. Disse endringene oppdages av transkraniell doppler, som måler blodstrømhastigheten til den midtre cerebrale arterien og estimerer pulsatilitetsindeksen (PI) og motstandsindeksen (RI), som er markører for cerebrovaskulær vasokonstriksjon; og respiratorisk retensjonsindeks (RRI), som indikerer cerebrovaskulær autoregulering. Disse abnormitetene er relatert til vaskulær sykdom i MAFLD, som spiller en essensiell rolle ved iskemisk hjerneslag og kognitiv svikt, noe som forklarer hvorfor MAFLD-pasienter hadde lavere skår på kognitive funksjonstester.

Ikke desto mindre er det ingen studier som evaluerer effekten av livsstilsintervensjoner (spesifikt trening) på cerebral hemodynamikk hos pasienter med MAFLD, men det er vist at i andre patologier som deler patofysiologiske likheter med NAFLD er det gunstige endringer i dette resultatet. Et eksempel på det ovennevnte er kronisk hjertesvikt og levercirrhose, hvor fysisk trening demper den inflammatoriske kaskaden (reduksjon i IL6, IL8, IL12, TNFa), og reduserer aktiveringen av renin-angiotensin-systemet med en direkte effekt på forbedring av endotelfunksjonen. . En tidligere rapport viste at et 12-ukers fysisk treningsprogram virker på denne mekanismen og har en gunstig effekt på cerebral hemodynamikk evaluert av transkraniell doppler hos pasienter med levercirrhose, noe som fører til en forbedring av nevropsykometriske tester.

Derfor kan forbedring av de tidligere beskrevne banene gjennom et 16-ukers fysisk treningsprogram hos MAFLD-pasienter potensielt forbedre endringer i cerebral blodstrøm, kognitiv funksjon, endotelfunksjon, kroppssammensetning og graden av leversteatose og fibrose. Dette utfallet har aldri blitt vurdert hos MAFLD-pasienter som gjennomgår trening. I tillegg, selv om det er studier som viser effekten av kosthold og trening, har de fleste evaluert disse intervensjonene individuelt, noe som representerer en begrensning når de implementeres som en tverrfaglig intervensjon.

Derfor vil et 16-ukers fysisk treningsprogram redusere pulsatilitetsindeksen og motstandsindeksen (cerebrale hemodynamiske parametere) hos pasienter med metabolsk assosiert fettlever sammenlignet med kontrollgruppen uten et fysisk treningsprogram.

FORMÅL Å evaluere effekten av et 16-ukers fysisk treningsprogram på cerebral hemodynamikk hos pasienter med fettleversykdom assosiert med metabolsk dysfunksjon.

Spesifikke mål

1. For å evaluere effekten av et 16-ukers fysisk treningsprogram sammenlignet med en kontrollgruppe på cerebral hemodynamikk vurdert ved transkraniell doppler hos pasienter med MAFLD.
2. For å evaluere effekten av et fysisk treningsprogram i 16 uker sammenlignet med en kontrollgruppe på den nevropsykometriske funksjonen til pasienter med fettleversykdom assosiert med metabolsk dysfunksjon.

Sekundære mål

1. For å vurdere effekten av et fysisk treningsprogram i 16 uker sammenlignet med en kontrollgruppe på endotelfunksjon vurdert ved pulstesting hos pasienter med MAFLD.
2. For å evaluere effekten av et fysisk treningsprogram i 16 uker sammenlignet med en kontrollgruppe på leverenzymer og graden av leversteatose og fibrose evaluert ved forbigående elastografi ved fettleversykdom assosiert med metabolsk dysfunksjon.
3. Å vurdere effekten av et fysisk treningsprogram i 16 uker sammenlignet med en kontrollgruppe på kroppssammensetningen til pasienter med MAFLD.

Metodikk Befolkning og studiested Polikliniske pasienter med MAFLD fra gastroenterologitjenesten til Salvador Zubirán National Institute of Medical Sciences and Nutrition.

Plassering Avdeling for gastroenterologi, Avdeling for nevrologi og metabolske sykdommer forskningsenhet (UIEM), Salvador Zubirán National Institute of Medical Sciences and Nutrition.

Prøvestørrelse og prøvetakingstype n= 18 per gruppe (2)= 36 (.20) = 36 (21 per gruppe) Det er nødvendig å inkludere 21 pasienter i hver gruppe med tanke på 20 % tap dersom det er ønskelig å oppnå 80 %. sjanse for å oppdage en forskjell i pulsatilitet/motstandsindeksen til den midtre cerebrale arterie eller mer mellom de to behandlingsgruppene.

Tildeling av våpen

Ved baseline vil pasienter bli randomisert i to grupper, ved å bruke blokksekvensen på tre. Gruppene er:

• Kontroll: Ernæringsbehandling med kaloribegrensning og mental trening.
• Intervensjon: Ernæringsbehandling med kaloribegrensning, mental trening og fysisk treningsprogram.