Exercício e Hemodinâmica Cerebral em MAFLD. (CERHEMAFLD)

A esteatose hepática associada à disfunção metabólica, abreviada como MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) é atualmente a doença hepática mais comum e tornou-se uma das principais etiologias da doença hepática crônica e do carcinoma hepatocelular (CHC) no mundo ocidental, estima-se que em poucos anos será a principal causa de cirrose hepática1.

A MAFLD abrange um amplo espectro de lesões hepáticas de gravidade variável, desde a esteatose simples até a esteato-hepatite (NASH). Em princípio, a esteatose simples é o acúmulo de lipídios em mais de 5% dos hepatócitos, mas pode progredir em aproximadamente 10-20% dos indivíduos com esteatose simples para esteato-hepatite, que é definida como esteatose acompanhada de balonismo celular, inflamação lobular e fibrose , e se persistir sem tratamento, até 10-25% podem progredir para cirrose hepática e/ou carcinoma hepatocelular.2,3 Epidemiologia A MAFLD é uma doença comum em todo o mundo e representa um fardo significativo para os sistemas de saúde. Está presente em 6-25% da população mundial. Na América Latina, a prevalência varia entre 17% a 33%, enquanto no México a prevalência é de 14-30% na população em geral.4 A MAFLD é mais comum em doentes na quinta década de vida, existindo grupos de maior risco, como os portadores de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) e os doentes com dislipidemia, em que a frequência da doença aumenta para 62% e 83% respectivamente.5 Devido à tendência crescente da obesidade, espera-se que a taxa de incidência de DHGNA aumente significativamente nas próximas décadas; de facto, apenas 3-20% dos doentes com esta patologia não são obesos, pelo que se conclui que a obesidade é o fenótipo clínico mais comum associado à MAFLD.4,5 Complicações associadas à MAFLD A obesidade tem sido associada não apenas à esteatose simples, mas também à doença avançada, ou seja, NASH. Como consequência, além de aumentar a mortalidade por todas as causas, a obesidade parece aumentar a mortalidade específica do fígado em pacientes com MAFLD e, devido à falta de intervenções farmacológicas aprovadas para combater a doença, o tratamento da obesidade é considerado uma opção. essencial para a sua gestão.6 Na DHGNA, como em outros distúrbios metabólicos, há inflamação de baixo grau determinada principalmente pela expansão do tecido adiposo visceral, que produz citocinas pró-inflamatórias (IL-1B, IL-6 e TNF-a) que causam tanto inflamação nível hepático por via portal, bem como inflamação sistêmica com repercussão em diversos órgãos e tecidos, incluindo músculo, coração e cérebro.7 Essas características em combinação com a liberação de fatores pró-coagulantes, pró-oxidantes e pró-fibrogênicos representam um fator de risco para disfunção endotelial e dano vascular. Além disso, a MAFLD está associada a um aumento de componentes do sistema renina-angiotensina, particularmente a angiotensina II, o que pode contribuir para o dano vascular por aumentar o estresse oxidativo e acelerar a aterosclerose7,8. além das conhecidas manifestações de risco cardiovascular, levam a alterações incipientes no fluxo sanguíneo cerebral (microvascular) que contribuem para a deterioração cognitiva e aumentam o risco de acidente vascular cerebral isquêmico. De fato, MAFLD está associada a acidente vascular cerebral isquêmico mesmo após ajuste para outros fatores de risco cardiovascular, como obesidade, dislipidemia e DM tipo 2.9,10 Tratamento farmacológico e não farmacológico em MAFLD Não há tratamento farmacológico efetivo registrado para MAFLD, mas as diretrizes apoiam o uso de vitamina E em indivíduos com MAFLD sem diabetes tipo 2, ou pioglitazona em pacientes com NASH, e quatro medicamentos (ácido obeticólico, elafibranor, selonsertibe e cenicriviroc) entraram na fase III de desenvolvimento.11 Devido ao exposto, a modificação do estilo de vida para alcançar a redução de peso representa o tratamento de primeira linha para MAFLD e resolve a esteatose hepática e a fibrose hepática.12 A perda de pelo menos 7% do peso corporal está associada à melhora da esteatose, mas uma perda maior de peso (>10%) é necessária para reverter as características histopatológicas da NASH, incluindo fibrose. Nos obesos sugere-se uma redução de 1 kg/semana e na obesidade mórbida 1,5-2,5 kg/semana; A perda de peso superior a esses valores está associada a efeitos adversos, como aumento do estado inflamatório nesses pacientes e aumento da mobilização de gordura intra-hepática, que está associada ao agravamento da esteatose hepática.12 Embora o manejo nutricional seja a pedra angular do tratamento da MAFLD, a atividade física deve sempre fazer parte do manejo abrangente. Estudos de intervenção com exercícios em MAFLD mostraram que tanto o exercício aeróbico quanto o de resistência diminuem significativamente o conteúdo lipídico intra-hepático. Além disso, há evidências de que o exercício tem um papel na melhora da disfunção endotelial em pacientes com MAFLD, o que pode ter implicações na prevenção de doenças cardiovasculares. Esses benefícios parecem ser independentes da intensidade e dose do exercício.13 Os mecanismos exatos pelos quais o exercício diminui o conteúdo lipídico intra-hepático não são totalmente compreendidos. Alguns estudos relataram que a melhora está relacionada à perda de peso, enquanto outros relataram um benefício independente.14 Várias vias podem estar envolvidas nessa melhora, como diminuir a resistência à insulina, modificar a síntese de ácidos graxos livres de novo e melhorar a função mitocondrial. Por outro lado, o treinamento intervalado de alta intensidade foi recentemente reconhecido como uma modalidade de exercício que demonstrou melhora na rigidez hepática (-16,8%), esses benefícios parecem ser independentes da perda de peso.15 É importante entender que a prescrição ideal de exercícios varia amplamente entre os pacientes, dependendo de sua capacidade física, preferências pessoais e até mesmo de seu ambiente.

Antecedentes A rigidez arterial e a disfunção endotelial presentes na doença hepática gordurosa associada ao metabolismo (MAFLD) conferem risco cardiovascular aumentado, que representa a principal causa de mortalidade neste grupo de pacientes.

Descobriu-se recentemente que os mecanismos envolvidos nas complicações cardiovasculares da MAFLD também afetam o fluxo sanguíneo cerebral, alterando a hemodinâmica cerebral em indivíduos com MAFLD. Essas alterações podem ser detectadas através do Doppler transcraniano, que mede o fluxo sanguíneo da artéria cerebral medial e estima o índice pulsátil (IP) e a resistência (IR), marcadores de vasoconstrição cerebrovascular Essas alterações são detectadas pelo Doppler transcraniano, que mede a velocidade do fluxo sanguíneo de a artéria cerebral média e estima o índice de pulsatilidade (IP) e índice de resistência (IR), que são marcadores de vasoconstrição cerebrovascular; e o índice de retenção respiratória (IRR), que indica a autorregulação cerebrovascular. Essas anormalidades estão relacionadas à doença vascular na LDAM, que desempenha um papel essencial no AVC isquêmico e no comprometimento cognitivo, o que explica por que os pacientes com LDAM tiveram pontuações mais baixas nos testes de função cognitiva.

No entanto, não existem estudos que avaliem o efeito de intervenções no estilo de vida (especificamente exercício físico) na hemodinâmica cerebral em pacientes com DLAM, no entanto, foi demonstrado que em outras patologias que compartilham semelhanças fisiopatológicas com DHGNA há mudanças benéficas nesse desfecho. Um exemplo disso é a insuficiência cardíaca crônica e a cirrose hepática, onde o exercício físico atenua a cascata inflamatória (diminuição de IL6, IL8, IL12, TNFa) e diminui a ativação do sistema renina-angiotensina com efeito direto na melhora da função endotelial . Relato anterior mostrou que um programa de treinamento físico de 12 semanas atua sobre esse mecanismo e tem efeito benéfico na hemodinâmica cerebral avaliada pelo Doppler transcraniano em pacientes com cirrose hepática, o que leva a uma melhora nos testes neuropsicométricos.

Portanto, a melhora nas vias previamente descritas por meio de um programa de treinamento físico de 16 semanas em pacientes com LDAM poderia potencialmente melhorar as alterações no fluxo sanguíneo cerebral, função cognitiva, função endotelial, composição corporal e o grau de esteatose e fibrose hepática. Este resultado nunca foi avaliado em pacientes com MAFLD submetidos a exercícios. Além disso, embora existam estudos que demonstrem o impacto da dieta e do exercício, a maioria avaliou essas intervenções individualmente, o que representa uma limitação ao implementá-las como uma intervenção multidisciplinar.

Portanto, um programa de treinamento físico de 16 semanas diminuirá o índice de pulsatilidade e o índice de resistência (parâmetros hemodinâmicos cerebrais) em pacientes com fígado gorduroso associado ao metabolismo em comparação com o grupo controle sem programa de treinamento físico.

OBJETIVO Avaliar o efeito de um programa de treinamento físico de 16 semanas na hemodinâmica cerebral em pacientes com doença hepática gordurosa associada a disfunção metabólica.

Objetivos específicos

1. Avaliar o efeito de um programa de treinamento físico de 16 semanas comparado a um grupo controle na hemodinâmica cerebral avaliada por Doppler transcraniano em pacientes com LDAM.
2. Avaliar o efeito de um programa de treinamento físico por 16 semanas comparado a um grupo controle sobre a função neuropsicométrica de pacientes com doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica.

Objetivos Secundários

1. Avaliar o efeito de um programa de treinamento físico por 16 semanas em comparação com um grupo controle na função endotelial avaliada pelo teste de pulso em pacientes com MAFLD.
2. Avaliar o efeito de um programa de treinamento físico por 16 semanas comparado a um grupo controle sobre as enzimas hepáticas e o grau de esteatose e fibrose hepática avaliada por elastografia transitória na doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica.
3. Avaliar o efeito de um programa de treinamento físico por 16 semanas comparado a um grupo controle sobre a composição corporal de pacientes com DLAM.

Metodologia População e local do estudo Pacientes ambulatoriais com MAFLD do serviço de gastroenterologia do Instituto Nacional de Ciências Médicas e Nutrição Salvador Zubirán.

Localização Departamento de Gastroenterologia, Departamento de Neurologia e Unidade de Investigação de Doenças Metabólicas (UIEM), Instituto Nacional de Ciências Médicas e Nutrição Salvador Zubirán.

Tamanho da amostra e tipo de amostragem n= 18 por grupo (2)= 36 (0,20) = 36 (21 por grupo) É necessário incluir 21 pacientes em cada grupo considerando uma perda de 20% se desejar obter 80% chance de detectar uma diferença no índice de pulsatilidade/resistência da artéria cerebral média ou mais entre os dois grupos de tratamento.

Atribuição de armas

No início do estudo, os pacientes serão randomizados em dois grupos, usando a sequência de blocos de três. Os grupos são:

• Controle: Tratamento nutricional com restrição calórica e exercício mental.
• Intervenção: Tratamento nutricional com restrição calórica, exercício mental e programa de treinamento físico.