Cvičení a cerebrální hemodynamika v MAFLD. (CERHEMAFLD)

Jaterní steatóza spojená s metabolickou dysfunkcí, zkráceně MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) je v současnosti nejčastějším onemocněním jater a stala se jednou z hlavních etiologií chronického onemocnění jater a hepatocelulárního karcinomu (HCC) v západním světě, odhaduje se že za pár let bude hlavní příčinou jaterní cirhózy1.

MAFLD zahrnuje široké spektrum poškození jater různé závažnosti, od jednoduché steatózy po steatohepatitidu (NASH). Jednoduchá steatóza je v zásadě nahromadění lipidů ve více než 5 % hepatocytů, ale u přibližně 10–20 % jedinců s jednoduchou steatózou může progredovat do steatohepatitidy, která je definována jako steatóza doprovázená balónkem buněk, lobulárním zánětem a fibrózou. a pokud to přetrvává bez léčby, až 10–25 % může progredovat do jaterní cirhózy a/nebo hepatocelulárního karcinomu.2,3 Epidemiologie MAFLD je celosvětově běžné onemocnění a představuje významnou zátěž pro zdravotní systémy. Vyskytuje se u 6–25 % světové populace. V Latinské Americe se prevalence pohybuje mezi 17 % až 33 %, zatímco v Mexiku je prevalence 14–30 % v běžné populaci.4 MAFLD je častější u pacientů v páté dekádě života a existují skupiny s vyšším rizikem, jako jsou pacienti s diabetes mellitus 2. typu (DM2) a pacienti s dyslipidémií, kde se frekvence onemocnění zvyšuje na 62 % a 83 %. respektive.5 Vzhledem k rostoucímu trendu obezity se očekává, že míra výskytu NAFLD v příštích desetiletích výrazně vzroste; ve skutečnosti pouze 3–20 % pacientů s touto patologií není obézních, takže se dochází k závěru, že obezita je nejběžnějším klinickým fenotypem spojeným s MAFLD.4,5 Komplikace spojené s MAFLD Obezita je spojena nejen s jednoduchou steatózou, ale také s pokročilým onemocněním, tj. NASH. V důsledku toho se zdá, že obezita kromě zvýšení mortality ze všech příčin zvyšuje u pacientů s MAFLD úmrtnost specifickou pro játra, a vzhledem k nedostatku schválených farmakologických intervencí k potlačení onemocnění se za možnost považuje zacílení na obezitu. zásadní pro její řízení.6 U NAFLD, stejně jako u jiných metabolických poruch, existuje zánět nízkého stupně, který je dán především expanzí viscerální tukové tkáně, která produkuje prozánětlivé cytokiny (IL-1B, IL-6 a TNF-a), které způsobují zánět při jaterní úrovni přes portální cestu, stejně jako systémový zánět s následky v různých orgánech a tkáních, včetně svalů, srdce a mozku.7 Tyto vlastnosti v kombinaci s uvolňováním prokoagulačních, prooxidačních a profibrogenních faktorů představují rizikový faktor pro endoteliální dysfunkci a vaskulární poškození. Kromě toho je MAFLD spojena se zvýšením počtu složek systému renin-angiotenzin, zejména angiotenzinu II, který může přispívat k poškození cév zvýšením oxidačního stresu a urychlením aterosklerózy7,8 Popsané mechanismy naznačují, že u MAFLD dochází k vaskulárním alteracím a endoteliální dysfunkci, kromě známých projevů kardiovaskulárního rizika vedou k počínajícím změnám průtoku krve mozkem (mikrovaskulárním), které přispívají ke zhoršení kognitivních funkcí a zvyšují riziko ischemické cévní mozkové příhody. Ve skutečnosti je MAFLD spojena s ischemickou cévní mozkovou příhodou i po úpravě na další kardiovaskulární rizikové faktory, jako je obezita, dyslipidémie a DM 2. typu.9,10 Farmakologická a nefarmakologická léčba u MAFLD Neexistuje registrovaná účinná farmakologická léčba MAFLD, ale doporučení podporují použití vitaminu E u pacientů s MAFLD bez diabetu 2. typu nebo pioglitazonu u pacientů s NASH a čtyři léky (kyselina obeticholová, elafibranor, selonsertib a cenicrivirok) vstoupily do fáze III vývoje.11 Vzhledem k výše uvedenému představuje úprava životního stylu k dosažení redukce hmotnosti léčbu první linie MAFLD a řeší jaterní steatózu a jaterní fibrózu.12 Ztráta alespoň 7 % tělesné hmotnosti je spojena se zlepšením steatózy, ale ke zvrácení histopatologických rysů NASH, včetně fibrózy, je zapotřebí větší úbytek hmotnosti (> 10 %). U obézních jedinců se doporučuje snížení o 1 kg/týden au morbidní obezity 1,5-2,5 kg/týden; Ztráta hmotnosti větší než tato množství je spojena s nežádoucími účinky, jako je zvýšený zánětlivý stav u těchto pacientů a zvýšená mobilizace intrahepatálního tuku, která je spojena se zhoršením jaterní steatózy.12 Přestože je nutriční management základním kamenem léčby MAFLD, fyzická aktivita by vždy měla být součástí komplexního managementu. Studie pohybové intervence u MAFLD ukázaly, že aerobní i odporové cvičení významně snižuje obsah intrahepatálních lipidů. Kromě toho existují důkazy, že cvičení hraje roli při zlepšování endoteliální dysfunkce u pacientů s MAFLD, což by mohlo mít důsledky pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Zdá se, že tyto přínosy jsou nezávislé na intenzitě cvičení a dávce.13 Přesné mechanismy, kterými cvičení snižuje intrahepatální obsah lipidů, nejsou plně známy. Některé studie uváděly, že zlepšení souvisí se ztrátou hmotnosti, zatímco jiné uváděly nezávislý přínos.14 Na tomto zlepšení by se mohlo podílet několik cest, jako je snížení inzulínové rezistence, modifikace de novo syntézy volných mastných kyselin a zlepšení mitochondriální funkce. Na druhou stranu, vysoce intenzivní intervalový trénink byl nedávno uznán jako cvičební modalita, která prokázala zlepšení ztuhlosti jater (-16,8 %), tyto výhody se zdají být nezávislé na hubnutí.15 Je důležité pochopit, že optimální předpis cvičení se bude u pacientů značně lišit v závislosti na jejich fyzických schopnostech, osobních preferencích a dokonce i na jejich prostředí.

Dosavadní stav techniky Arteriální ztuhlost a endoteliální dysfunkce přítomné u metabolicky spojeného ztučnění jater (MAFLD) přináší zvýšené kardiovaskulární riziko, které představuje hlavní příčinu mortality v této skupině pacientů.

Nedávno bylo zjištěno, že mechanismy podílející se na kardiovaskulárních komplikacích MAFLD také ovlivňují cerebrální průtok krve a mění cerebrální hemodynamiku u subjektů s MAFLD. Tyto změny lze detekovat pomocí transkraniálního Dopplera, který měří průtok krve mediální cerebrální tepnou a odhaduje pulzační index (IP) a odpor (IR), markery cerebrovaskulární vazokonstrikce Tyto změny jsou detekovány transkraniálním dopplerem, který měří rychlost průtoku krve střední cerebrální tepnu a odhaduje index pulsatility (PI) a index rezistence (RI), což jsou markery cerebrovaskulární vazokonstrikce; a respirační retenční index (RRI), který indikuje cerebrovaskulární autoregulaci. Tyto abnormality souvisejí s vaskulárním onemocněním u MAFLD, které hraje zásadní roli u ischemické cévní mozkové příhody a kognitivní poruchy, což vysvětluje, proč pacienti s MAFLD měli nižší skóre v testech kognitivních funkcí.

Nicméně neexistují žádné studie hodnotící vliv intervencí v oblasti životního stylu (konkrétně cvičení) na mozkovou hemodynamiku u pacientů s MAFLD, nicméně se ukázalo, že u jiných patologií, které sdílejí patofyziologické podobnosti s NAFLD, jsou v tomto výsledku příznivé změny. Příkladem výše uvedeného je chronické srdeční selhání a jaterní cirhóza, kdy fyzické cvičení tlumí zánětlivou kaskádu (pokles IL6, IL8, IL12, TNFa) a snižuje aktivaci renin-angiotenzinového systému s přímým vlivem na zlepšení funkce endotelu. . Předchozí zpráva ukázala, že 12týdenní program fyzického tréninku působí na tento mechanismus a má příznivý vliv na mozkovou hemodynamiku hodnocenou transkraniálním dopplerem u pacientů s jaterní cirhózou, což vede ke zlepšení neuropsychometrických testů.

Zlepšení dříve popsaných cest prostřednictvím 16týdenního programu fyzického tréninku u pacientů s MAFLD by tedy mohlo potenciálně zlepšit změny v průtoku krve mozkem, kognitivní funkci, endoteliální funkci, složení těla a stupeň jaterní steatózy a fibrózy. Tento výsledek nebyl nikdy hodnocen u pacientů s MAFLD podstupujících cvičení. Navíc, ačkoli existují studie, které prokazují vliv diety a cvičení, většina z nich tyto intervence hodnotila individuálně, což představuje omezení při jejich realizaci jako multidisciplinární intervence.

Proto 16týdenní program fyzického tréninku sníží index pulzatility a index rezistence (parametry mozkové hemodynamiky) u pacientů s metabolickým ztučněním jater ve srovnání s kontrolní skupinou bez programu fyzického tréninku.

CÍL Zhodnotit účinek 16týdenního programu fyzického tréninku na mozkovou hemodynamiku u pacientů se ztukovatěním jater spojeným s metabolickou dysfunkcí.

Specifické cíle

1. Zhodnotit účinek 16týdenního programu fyzického tréninku ve srovnání s kontrolní skupinou na mozkovou hemodynamiku hodnocenou transkraniálním dopplerem u pacientů s MAFLD.
2. Zhodnotit účinek 16týdenního fyzického tréninkového programu ve srovnání s kontrolní skupinou na neuropsychometrické funkce pacientů se ztukovatěním jater spojených s metabolickou dysfunkcí.

Sekundární cíle

1. Posoudit účinek programu fyzického tréninku po dobu 16 týdnů ve srovnání s kontrolní skupinou na endoteliální funkci hodnocenou testováním tepové frekvence u pacientů s MAFLD.
2. Zhodnotit účinek programu fyzického tréninku po dobu 16 týdnů ve srovnání s kontrolní skupinou na jaterní enzymy a stupeň jaterní steatózy a fibrózy hodnocený přechodnou elastografií u ztučnění jater spojeného s metabolickou dysfunkcí.
3. Posoudit účinek programu fyzického tréninku po dobu 16 týdnů ve srovnání s kontrolní skupinou na složení těla pacientů s MAFLD.

Metodika Počet obyvatel a místo studia Ambulantní pacienti s MAFLD z gastroenterologické služby Národního ústavu lékařských věd a výživy Salvadora Zubirána.

Umístění Gastroenterologická klinika, Oddělení výzkumu neurologie a metabolických nemocí (UIEM), Národní ústav lékařských věd a výživy Salvadora Zubirána.

Velikost vzorku a typ odběru n= 18 na skupinu (2)= 36 (0,20) = 36 (21 na skupinu) Je nutné zahrnout 21 pacientů do každé skupiny s ohledem na 20% ztrátu, pokud je požadováno dosažení 80% šance na zjištění rozdílu v indexu pulsatility/rezistence střední cerebrální arterie nebo více mezi dvěma léčenými skupinami.

Přidělování zbraní

Na začátku budou pacienti randomizováni do dvou skupin pomocí blokové sekvence po třech. Skupiny jsou:

• Kontrola: Nutriční léčba s omezením kalorií a duševním cvičením.
• Intervence: Nutriční léčba s omezením kalorií, mentálním cvičením a programem fyzického tréninku.