Träning och cerebral hemodynamik i MAFLD. (CERHEMAFLD)

Leversteatos associerad med metabolisk dysfunktion, förkortat MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) är för närvarande den vanligaste leversjukdomen och har blivit en av huvudetiologierna för kronisk leversjukdom och hepatocellulärt karcinom (HCC) i västvärlden. att det om några år kommer att vara den främsta orsaken till levercirros1.

MAFLD omfattar ett brett spektrum av leverskador av varierande svårighetsgrad, från enkel steatos till steatohepatit (NASH). I princip är enkel steatos ackumulering av lipider i mer än 5 % av hepatocyterna, men den kan hos ungefär 10-20 % av patienterna med enkel steatos utvecklas till steatohepatit, vilket definieras som steatos åtföljd av cellballongbildning, lobulär inflammation och fibros , och om detta kvarstår utan behandling, kan upp till 10-25 % utvecklas till levercirros och/eller hepatocellulärt karcinom .2,3 Epidemiologi MAFLD är en vanlig sjukdom över hela världen och utgör en betydande börda för hälsosystemen. Det finns i 6-25% av världens befolkning. I Latinamerika varierar prevalensen mellan 17 % och 33 %, medan prevalensen i Mexiko är 14-30 % i den allmänna befolkningen.4 MAFLD är vanligare hos patienter i deras femte decennium av livet, och det finns grupper med högre risk, såsom patienter med typ 2-diabetes mellitus (DM2) och patienter med dyslipidemi, där frekvensen av sjukdomen ökar till 62 % och 83 % respektive.5 På grund av den ökande trenden av fetma, förväntas incidensen av NAFLD öka avsevärt under de kommande decennierna; i själva verket är endast 3-20% av patienterna med denna patologi inte överviktiga, så man drar slutsatsen att fetma är den vanligaste kliniska fenotypen förknippad med MAFLD.4,5 MAFLD-associerade komplikationer Fetma har kopplats inte bara till enkel steatos utan också till avancerad sjukdom, d.v.s. NASH. Som en konsekvens av detta, förutom att öka dödligheten av alla orsaker, verkar fetma öka den leverspecifika dödligheten hos patienter med MAFLD, och på grund av bristen på godkända farmakologiska interventioner för att motverka sjukdomen anses riktad fetma vara ett alternativ. avgörande för dess förvaltning.6 Vid NAFLD, liksom vid andra metabola störningar, finns låggradig inflammation som främst bestäms av expansionen av visceral fettvävnad, som producerar proinflammatoriska cytokiner (IL-1B, IL-6 och TNF-a) som orsakar både inflammation vid kl. levernivån genom portalvägen, samt systemisk inflammation med återverkningar i olika organ och vävnader, inklusive muskler, hjärta och hjärna.7 Dessa egenskaper i kombination med frisättning av pro-koagulerande, pro-oxidant och pro-fibrogena faktorer representerar en riskfaktor för endotelial dysfunktion och vaskulär skada. Dessutom är MAFLD associerad med en ökning av komponenter i renin-angiotensinsystemet, särskilt angiotensin II, vilket kan bidra till kärlskador genom att öka oxidativ stress och accelerera åderförkalkning7,8 De beskrivna mekanismerna tyder på att vid MAFLD, vaskulära förändringar och endoteldysfunktion, utöver de kända manifestationerna av kardiovaskulär risk, leda till begynnande förändringar i cerebralt blodflöde (mikrovaskulärt) som bidrar till kognitiv försämring och ökar risken för ischemisk stroke. Faktum är att MAFLD är associerat med ischemisk stroke även efter justering för andra kardiovaskulära riskfaktorer såsom fetma, dyslipidemi och typ 2 DM.9,10 Farmakologisk och icke-farmakologisk behandling vid MAFLD Det finns ingen registrerad effektiv farmakologisk behandling för MAFLD, men riktlinjer stöder användningen av vitamin E hos MAFLD-patienter utan typ 2-diabetes, eller pioglitazon hos NASH-patienter, och fyra läkemedel (obetikolsyra, elafibranor, selonsertib och cenicriviroc) har gått in i fas III av utvecklingen.11 På grund av ovanstående representerar livsstilsförändringar för att uppnå viktminskning den första linjens behandling för MAFLD och löser leversteatos och leverfibros.12 Förlust av minst 7% av kroppsvikten är associerad med förbättring av steatos, men större viktminskning (>10%) behövs för att vända de histopatologiska egenskaperna hos NASH, inklusive fibros. Hos överviktiga personer föreslås en minskning med 1 kg/vecka och vid sjuklig fetma 1,5-2,5 kg/vecka; Viktminskning som är större än dessa mängder är associerad med biverkningar, såsom ett ökat inflammatoriskt tillstånd hos dessa patienter, och ökad mobilisering av intrahepatiskt fett, vilket är associerat med försämring av leversteatos.12 Även om nutritionshantering är hörnstenen i MAFLD-behandling, bör fysisk aktivitet alltid vara en del av övergripande hantering. Träningsinterventionsstudier i MAFLD har visat att både aerob träning och motståndsträning signifikant minskar intrahepatisk lipidhalt. Dessutom finns det bevis för att träning har en roll för att förbättra endoteldysfunktion hos patienter med MAFLD, vilket kan ha konsekvenser för förebyggande av hjärt-kärlsjukdomar. Dessa fördelar verkar vara oberoende av träningsintensitet och dos.13 De exakta mekanismerna genom vilka träning minskar intrahepatisk lipidhalt är inte helt klarlagda. Vissa studier rapporterade att förbättringen är relaterad till viktminskning, medan andra rapporterade en oberoende fördel.14 Flera vägar kan vara involverade i denna förbättring, såsom att minska insulinresistens, modifiera syntesen av de novo fria fettsyror och förbättra mitokondriell funktion. Å andra sidan har högintensiv intervallträning nyligen erkänts som en träningsmodalitet som visade en förbättring av leverstelhet (-16,8%), dessa fördelar verkar vara oberoende av viktminskning.15 Det är viktigt att förstå att det optimala träningsreceptet kommer att variera mycket mellan patienter, beroende på deras fysiska förmåga, personliga preferenser och till och med deras miljö.

Bakgrund Arteriell stelhet och endoteldysfunktion närvarande vid metabolisk associerad fettleversjukdom (MAFLD) ger ökad kardiovaskulär risk, vilket representerar den främsta orsaken till dödlighet i denna grupp patienter.

Mekanismer involverade i de kardiovaskulära komplikationerna av MAFLD har nyligen visat sig påverka cerebralt blodflöde och förändra cerebral hemodynamik hos MAFLD-patienter. Dessa larm kan upptäckas genom transkraniell doppler, som mäter det mediala cerebrala artärens blodflöde och uppskattar pulsatilt index (IP) och motstånd (IR), markörer för cerebrovaskulär vasokonstriktion. Dessa förändringar detekteras av transkraniell doppler, som mäter blodflödeshastigheten för den mellersta cerebrala artären och uppskattar pulsatilitetsindex (PI) och motståndsindex (RI), som är markörer för cerebrovaskulär vasokonstriktion; och respiratoriskt retentionsindex (RRI), som indikerar cerebrovaskulär autoreglering. Dessa avvikelser är relaterade till vaskulär sjukdom i MAFLD, som spelar en viktig roll vid ischemisk stroke och kognitiv försämring, vilket förklarar varför MAFLD-patienter hade lägre poäng på kognitiva funktionstester.

Ändå finns det inga studier som utvärderar effekten av livsstilsinterventioner (speciellt träning) på cerebral hemodynamik hos patienter med MAFLD, men det har visat sig att i andra patologier som delar patofysiologiska likheter med NAFLD finns det fördelaktiga förändringar i detta resultat. Ett exempel på ovanstående är kronisk hjärtsvikt och levercirros, där fysisk träning dämpar den inflammatoriska kaskaden (minskning av IL6, IL8, IL12, TNFa), och minskar aktiveringen av renin-angiotensinsystemet med en direkt effekt på förbättring av endotelfunktionen. . En tidigare rapport visade att ett 12-veckors fysisk träningsprogram verkar på denna mekanism och har en gynnsam effekt på cerebral hemodynamik utvärderad med transkraniell Doppler hos patienter med levercirros, vilket leder till en förbättring av neuropsykometriska tester.

Därför kan förbättringar av de tidigare beskrivna vägarna genom ett 16-veckors fysisk träningsprogram hos MAFLD-patienter potentiellt förbättra förändringar i cerebralt blodflöde, kognitiv funktion, endotelfunktion, kroppssammansättning och graden av leversteatos och fibros. Detta resultat har aldrig bedömts hos MAFLD-patienter som genomgår träning. Dessutom, även om det finns studier som visar effekten av kost och träning, har de flesta utvärderat dessa insatser individuellt, vilket utgör en begränsning när de implementeras som en multidisciplinär intervention.

Därför kommer ett 16-veckors fysiskt träningsprogram att minska pulsatilitetsindex och motståndsindex (cerebrala hemodynamiska parametrar) hos patienter med metabolisk associerad fettlever jämfört med kontrollgruppen utan ett fysiskt träningsprogram.

SYFTE Att utvärdera effekten av ett 16-veckors fysiskt träningsprogram på cerebral hemodynamik hos patienter med fettleversjukdom associerad med metabolisk dysfunktion.

Specifika mål

1. Att utvärdera effekten av ett 16-veckors fysiskt träningsprogram jämfört med en kontrollgrupp på cerebral hemodynamik bedömd med transkraniell Doppler hos patienter med MAFLD.
2. Att utvärdera effekten av ett fysiskt träningsprogram under 16 veckor jämfört med en kontrollgrupp på den neuropsykometriska funktionen hos patienter med fettleversjukdom associerad med metabolisk dysfunktion.

Sekundära mål

1. Att bedöma effekten av ett fysiskt träningsprogram under 16 veckor jämfört med en kontrollgrupp på endotelfunktionen bedömd genom pulstest hos patienter med MAFLD.
2. Att utvärdera effekten av ett fysiskt träningsprogram under 16 veckor jämfört med en kontrollgrupp på leverenzymer och graden av leversteatos och fibros utvärderad med transient elastografi vid fettleversjukdom associerad med metabolisk dysfunktion.
3. Att bedöma effekten av ett fysiskt träningsprogram under 16 veckor jämfört med en kontrollgrupp på kroppssammansättningen hos patienter med MAFLD.

Metod Befolkning och studieort Öppenvårdspatienter med MAFLD från gastroenterologitjänsten vid Salvador Zubirán National Institute of Medical Sciences and Nutrition.

Plats Institutionen för gastroenterologi, Institutionen för forskning för neurologi och metabola sjukdomar (UIEM), Salvador Zubirán National Institute of Medical Sciences and Nutrition.

Provstorlek och provtagningstyp n= 18 per grupp (2)= 36 (.20) = 36 (21 per grupp) Det är nödvändigt att inkludera 21 patienter i varje grupp med tanke på en 20 % förlust om man önskar få 80 % chans att upptäcka en skillnad i pulsatilitets-/resistensindex för den mellersta cerebrala artären eller mer mellan de två behandlingsgrupperna.

Tilldelning av vapen

Vid baslinjen kommer patienter att randomiseras i två grupper, med hjälp av blocksekvensen av tre. Grupperna är:

• Kontroll: Näringsbehandling med kaloribegränsning och mental träning.
• Intervention: Näringsbehandling med kaloribegränsning, mental träning och fysiskt träningsprogram.