Esercizio ed emodinamica cerebrale in MAFLD. (CERHEMAFLD)

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica, abbreviata in MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) è attualmente la malattia epatica più comune ed è diventata una delle principali eziologie della malattia epatica cronica e del carcinoma epatocellulare (HCC) nel mondo occidentale, si stima che tra qualche anno sarà la prima causa di cirrosi epatica1.

La MAFLD comprende un ampio spettro di lesioni epatiche di varia gravità che vanno dalla semplice steatosi alla steatoepatite (NASH). In linea di principio, la steatosi semplice è l'accumulo di lipidi in più del 5% degli epatociti, ma può progredire in circa il 10-20% dei soggetti con steatosi semplice fino alla steatoepatite che è definita come steatosi accompagnata da rigonfiamento cellulare, infiammazione lobulare e fibrosi e se persiste senza trattamento, fino al 10-25% può progredire in cirrosi epatica e/o carcinoma epatocellulare.2,3 Epidemiologia La MAFLD è una malattia comune in tutto il mondo e rappresenta un onere significativo per i sistemi sanitari. È presente nel 6-25% della popolazione mondiale. In America Latina, la prevalenza varia tra il 17% e il 33%, mentre in Messico la prevalenza è del 14-30% nella popolazione generale.4 La MAFLD è più comune nei pazienti nella quinta decade di vita e ci sono gruppi a rischio più elevato, come i soggetti con diabete mellito di tipo 2 (DM2) e i pazienti con dislipidemia, dove la frequenza della malattia aumenta al 62% e all'83% rispettivamente.5 A causa della tendenza all'aumento dell'obesità, si prevede che il tasso di incidenza della NAFLD aumenterà in modo significativo nei prossimi decenni; infatti, solo il 3-20% dei pazienti con questa patologia non è obeso, quindi si conclude che l'obesità è il fenotipo clinico più comune associato alla MAFLD.4,5 Complicanze associate alla MAFLD L'obesità è stata collegata non solo alla semplice steatosi ma anche alla malattia avanzata, cioè alla NASH. Di conseguenza, oltre ad aumentare la mortalità per tutte le cause, l'obesità sembra aumentare la mortalità specifica per il fegato nei pazienti con MAFLD e, a causa della mancanza di interventi farmacologici approvati per contrastare la malattia, l'obesità mirata è considerata un'opzione. essenziale per la sua gestione.6 Nella NAFLD, come in altri disordini metabolici, è presente un'infiammazione di basso grado determinata principalmente dall'espansione del tessuto adiposo viscerale, che produce citochine proinfiammatorie (IL-1B, IL-6 e TNF-a) che causano sia l'infiammazione a livello a livello epatico attraverso la via portale, così come l'infiammazione sistemica con ripercussioni su diversi organi e tessuti, inclusi muscoli, cuore e cervello.7 Queste caratteristiche in combinazione con il rilascio di fattori pro-coagulanti, pro-ossidanti e pro-fibrogenici rappresentano un fattore di rischio per la disfunzione endoteliale e il danno vascolare. Inoltre, la MAFLD è associata ad un aumento dei componenti del sistema renina-angiotensina, in particolare dell'angiotensina II, che può contribuire al danno vascolare aumentando lo stress ossidativo e accelerando l'aterosclerosi7,8 I meccanismi descritti suggeriscono che nella MAFLD, le alterazioni vascolari e la disfunzione endoteliale, oltre alle note manifestazioni di rischio cardiovascolare, portano ad incipienti alterazioni del flusso ematico cerebrale (microvascolare) che contribuiscono al deterioramento cognitivo e aumentano il rischio di ictus ischemico. Infatti, la MAFLD è associata a ictus ischemico anche dopo aggiustamento per altri fattori di rischio cardiovascolare come obesità, dislipidemia e DM di tipo 2.9,10 Trattamento farmacologico e non farmacologico nella MAFLD Non esiste un trattamento farmacologico efficace registrato per la MAFLD, ma le linee guida supportano l'uso della vitamina E nei soggetti MAFLD senza diabete di tipo 2, o pioglitazone nei pazienti NASH, e quattro farmaci (acido obeticolico, elafibranor, selonsertib e cenicriviroc) sono entrati nella fase III di sviluppo.11 A causa di quanto sopra, la modifica dello stile di vita per ottenere la riduzione del peso rappresenta il trattamento di prima linea per MAFLD e risolve la steatosi epatica e la fibrosi epatica.12 La perdita di almeno il 7% del peso corporeo è associata al miglioramento della steatosi, ma è necessaria una maggiore perdita di peso (> 10%) per invertire le caratteristiche istopatologiche della NASH, inclusa la fibrosi. Nei soggetti obesi si suggerisce una riduzione di 1 kg/settimana e nell'obesità patologica di 1,5-2,5 kg/settimana; Una perdita di peso superiore a queste quantità è associata a effetti avversi, come un aumento dello stato infiammatorio in questi pazienti e una maggiore mobilizzazione del grasso intraepatico, che è associato al peggioramento della steatosi epatica.12 Sebbene la gestione nutrizionale sia la pietra angolare del trattamento MAFLD, l'attività fisica dovrebbe sempre far parte di una gestione completa. Studi di intervento sull'esercizio nella MAFLD hanno dimostrato che sia l'esercizio aerobico che quello di resistenza riducono significativamente il contenuto lipidico intraepatico. Inoltre, ci sono prove che l'esercizio ha un ruolo nel migliorare la disfunzione endoteliale nei pazienti con MAFLD, che potrebbe avere implicazioni per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Questi benefici sembrano essere indipendenti dall'intensità e dalla dose dell'esercizio.13 Gli esatti meccanismi con cui l'esercizio diminuisce il contenuto lipidico intraepatico non sono completamente compresi. Alcuni studi hanno riportato che il miglioramento è correlato alla perdita di peso, mentre altri hanno riportato un beneficio indipendente.14 Diversi percorsi potrebbero essere coinvolti in questo miglioramento, come la diminuzione della resistenza all'insulina, la modifica de novo della sintesi degli acidi grassi liberi e il miglioramento della funzione mitocondriale. D'altra parte, l'interval training ad alta intensità è stato recentemente riconosciuto come una modalità di esercizio che ha dimostrato un miglioramento della rigidità epatica (-16,8%), questi benefici sembrano essere indipendenti dalla perdita di peso.15 È importante capire che la prescrizione ottimale dell'esercizio varierà ampiamente tra i pazienti, a seconda della loro capacità fisica, delle preferenze personali e persino del loro ambiente.

Contesto La rigidità arteriosa e la disfunzione endoteliale presenti nella steatosi epatica metabolica associata (MAFLD) conferiscono un aumento del rischio cardiovascolare, che rappresenta la principale causa di mortalità in questo gruppo di pazienti.

Recentemente è stato scoperto che i meccanismi coinvolti nelle complicanze cardiovascolari della MAFLD influenzano anche il flusso sanguigno cerebrale alterando l'emodinamica cerebrale nei soggetti MAFLD. Queste alterazioni possono essere rilevate attraverso il Doppler transcranico, che misura il flusso sanguigno dell'arteria cerebrale media e stima l'indice pulsatile (IP) e la resistenza (IR), marcatori di vasocostrizione cerebrovascolare Queste alterazioni sono rilevate dal Doppler transcranico, che misura la velocità del flusso sanguigno di l'arteria cerebrale media e stima l'indice di pulsatilità (PI) e l'indice di resistenza (RI), che sono marcatori di vasocostrizione cerebrovascolare; e l'indice di ritenzione respiratoria (RRI), che indica l'autoregolazione cerebrovascolare. Queste anomalie sono correlate alla malattia vascolare nella MAFLD, che svolge un ruolo essenziale nell'ictus ischemico e nel deterioramento cognitivo, il che spiega perché i pazienti con MAFLD avevano punteggi più bassi nei test della funzione cognitiva.

Tuttavia, non ci sono studi che valutino l'effetto degli interventi sullo stile di vita (in particolare l'esercizio fisico) sull'emodinamica cerebrale nei pazienti con MAFLD, tuttavia, è stato dimostrato che in altre patologie che condividono somiglianze fisiopatologiche con NAFLD ci sono cambiamenti benefici in questo risultato. Un esempio di quanto sopra è l'insufficienza cardiaca cronica e la cirrosi epatica, dove l'esercizio fisico attenua la cascata infiammatoria (diminuzione di IL6, IL8, IL12, TNFa) e diminuisce l'attivazione del sistema renina-angiotensina con un effetto diretto sul miglioramento della funzione endoteliale . Un precedente rapporto ha mostrato che un programma di allenamento fisico di 12 settimane agisce su questo meccanismo e ha un effetto benefico sull'emodinamica cerebrale valutata dal Doppler transcranico in pazienti con cirrosi epatica, che porta a un miglioramento dei test neuropsicometrici.

Pertanto, il miglioramento dei percorsi precedentemente descritti attraverso un programma di allenamento fisico di 16 settimane nei pazienti con MAFLD potrebbe potenzialmente migliorare le alterazioni del flusso sanguigno cerebrale, della funzione cognitiva, della funzione endoteliale, della composizione corporea e del grado di steatosi e fibrosi epatica. Questo risultato non è mai stato valutato nei pazienti con MAFLD sottoposti a esercizio. Inoltre, sebbene esistano studi che dimostrano l'impatto della dieta e dell'esercizio fisico, la maggior parte ha valutato questi interventi individualmente, il che rappresenta un limite quando li si implementa come intervento multidisciplinare.

Pertanto un programma di allenamento fisico di 16 settimane ridurrà l'indice di pulsatilità e l'indice di resistenza (parametri emodinamici cerebrali) nei pazienti con steatosi epatica associata al metabolismo rispetto al gruppo di controllo senza un programma di allenamento fisico.

SCOPO Valutare l'effetto di un programma di allenamento fisico di 16 settimane sull'emodinamica cerebrale in pazienti con steatosi epatica associata a disfunzione metabolica.

Obiettivi specifici

1. Per valutare l'effetto di un programma di allenamento fisico di 16 settimane rispetto a un gruppo di controllo sull'emodinamica cerebrale valutata mediante Doppler transcranico in pazienti con MAFLD.
2. Per valutare l'effetto di un programma di allenamento fisico per 16 settimane rispetto a un gruppo di controllo sulla funzione neuropsicometrica dei pazienti con steatosi epatica associata a disfunzione metabolica.

Obiettivi secondari

1. Per valutare l'effetto di un programma di allenamento fisico per 16 settimane rispetto a un gruppo di controllo sulla funzione endoteliale valutata mediante test della frequenza cardiaca in pazienti con MAFLD.
2. Valutare l'effetto di un programma di allenamento fisico per 16 settimane rispetto a un gruppo di controllo sugli enzimi epatici e il grado di steatosi epatica e fibrosi valutati mediante elastografia transitoria nella steatosi epatica associata a disfunzione metabolica.
3. Per valutare l'effetto di un programma di allenamento fisico per 16 settimane rispetto a un gruppo di controllo sulla composizione corporea dei pazienti con MAFLD.

Metodologia Popolazione e luogo di studio Pazienti ambulatoriali con MAFLD del servizio di gastroenterologia dell'Istituto Nazionale di Scienze Mediche e Nutrizione Salvador Zubirán.

Ubicazione Dipartimento di Gastroenterologia, Dipartimento di Neurologia e Unità di Ricerca sulle Malattie Metaboliche (UIEM), Istituto Nazionale di Scienze Mediche e Nutrizione Salvador Zubirán.

Dimensione del campione e tipo di campionamento n= 18 per gruppo (2)= 36 (.20) = 36 (21 per gruppo) È necessario includere 21 pazienti in ciascun gruppo considerando una perdita del 20% se si desidera ottenere un 80% possibilità di rilevare una differenza nell'indice di pulsatilità/resistenza dell'arteria cerebrale media o più tra i due gruppi di trattamento.

Assegnazione delle armi

Al basale, i pazienti saranno randomizzati in due gruppi, utilizzando la sequenza a blocchi di tre. I gruppi sono:

• Controllo: trattamento nutrizionale con restrizione calorica ed esercizio mentale.
• Intervento: trattamento nutrizionale con restrizione calorica, esercizio mentale e programma di allenamento fisico.