Harjoitus ja aivohemodynamiikka MAFLD:ssä. (CERHEMAFLD)

Metaboliseen toimintahäiriöön liittyvä maksan steatoosi, lyhennettynä MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) on tällä hetkellä yleisin maksasairaus, ja siitä on tullut yksi kroonisen maksasairauden ja hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) tärkeimmistä etiologioista länsimaissa. että muutaman vuoden kuluttua siitä tulee maksakirroosin johtava syy1.

MAFLD kattaa laajan kirjon maksavaurioita, joiden vaikeusaste vaihtelee yksinkertaisesta steatoosista steatohepatiittiin (NASH). Periaatteessa yksinkertainen steatoosi on lipidien kerääntymistä yli 5 %:iin maksasoluista, mutta se voi edetä noin 10-20 %:lla potilaista, joilla on yksinkertainen steatoosi, steatohepatiitiksi, joka määritellään steatoosiksi, johon liittyy solujen ilmaantuminen, lobulaarinen tulehdus ja fibroosi. , ja jos tämä jatkuu ilman hoitoa, jopa 10-25 % voi edetä maksakirroosiksi ja/tai hepatosellulaariseksi karsinoomaksi .2,3 Epidemiologia MAFLD on yleinen sairaus maailmanlaajuisesti ja se on merkittävä taakka terveydenhuoltojärjestelmille. Sitä esiintyy 6-25 prosentilla maailman väestöstä. Latinalaisessa Amerikassa esiintyvyys vaihtelee 17–33 prosentin välillä, kun taas Meksikossa esiintyvyys on 14–30 prosenttia väestöstä.4 MAFLD on yleisempi potilailla viidennellä vuosikymmenellä, ja riskiryhmiä on suurempi, kuten tyypin 2 diabetes mellitus (DM2) ja dyslipidemiaa sairastavat potilaat, joilla taudin esiintymistiheys kasvaa 62 prosenttiin ja 83 prosenttiin. vastaavasti.5 Liikalihavuuden lisääntyvän trendin vuoksi NAFLD:n ilmaantuvuuden odotetaan kasvavan merkittävästi tulevina vuosikymmeninä; itse asiassa vain 3-20 % potilaista, joilla on tämä patologia, ei ole lihavia, joten päätellään, että liikalihavuus on yleisin MAFLD:hen liittyvä kliininen fenotyyppi.4,5 MAFLD:hen liittyvät komplikaatiot Liikalihavuus on liitetty yksinkertaisen steatoosin lisäksi myös pitkälle edenneeseen sairauteen, eli NASH:iin. Tämän seurauksena liikalihavuus näyttää lisäävän kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta, ja se näyttää lisäävän MAFLD-potilaiden maksaspesifistä kuolleisuutta, ja koska taudin torjumiseksi ei ole hyväksyttyjä farmakologisia toimenpiteitä, liikalihavuuden kohdistamista pidetään vaihtoehtona. sen hallinnan kannalta välttämätön.6 NAFLD:ssä, kuten muissakin aineenvaihduntahäiriöissä, esiintyy matala-asteista tulehdusta, joka määräytyy pääasiassa viskeraalisen rasvakudoksen laajentumisesta, joka tuottaa proinflammatorisia sytokiineja (IL-1B, IL-6 ja TNF-a), jotka aiheuttavat molempia tulehduksia maksan taso portaalireitin kautta sekä systeeminen tulehdus, jolla on vaikutuksia eri elimiin ja kudoksiin, mukaan lukien lihakset, sydän ja aivot.7 Nämä ominaisuudet yhdessä prokoagulanttien, prooksidanttien ja pro-fibrogeenisten tekijöiden vapautumisen kanssa muodostavat riskitekijän endoteelin toimintahäiriöille ja verisuonivaurioille. Lisäksi MAFLD liittyy reniini-angiotensiinijärjestelmän komponenttien, erityisesti angiotensiini II:n, lisääntymiseen, mikä voi myötävaikuttaa verisuonivaurioihin lisäämällä oksidatiivista stressiä ja kiihdyttämällä ateroskleroosia7,8 Kuvatut mekanismit viittaavat siihen, että MAFLD:ssä verisuonimuutokset ja endoteelin toimintahäiriöt, sydän- ja verisuoniriskin tunnettujen ilmentymien lisäksi ne johtavat alkaviin muutoksiin aivoverenkierrossa (mikrovaskulaarisessa), jotka vaikuttavat kognitiiviseen heikkenemiseen ja lisäävät iskeemisen aivohalvauksen riskiä. Itse asiassa MAFLD liittyy iskeemiseen aivohalvaukseen jopa sen jälkeen, kun se on mukautettu muihin kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin, kuten liikalihavuuteen, dyslipidemiaan ja tyypin 2 DM:iin.9,10 Farmakologinen ja ei-farmakologinen hoito MAFLD:ssä MAFLD:lle ei ole rekisteröity tehokasta farmakologista hoitoa, mutta ohjeet tukevat E-vitamiinin käyttöä MAFLD-potilailla, joilla ei ole tyypin 2 diabetesta, tai pioglitatsonin käyttöä NASH-potilailla, ja neljä lääkettä (obetikolihappo, elafibranor, selonsertibi ja senikriviroki) ovat siirtyneet kehitysvaiheeseen III.11 Edellä mainitusta johtuen elämäntapojen muuttaminen painonpudotuksen saavuttamiseksi on MAFLD:n ensilinjan hoito ja se ratkaisee maksan steatoosin ja maksafibroosin.12 Vähintään 7 %:n painonpudotus liittyy steatoosin paranemiseen, mutta suurempaa painonpudotusta (>10 %) tarvitaan NASH:n histopatologisten piirteiden, mukaan lukien fibroosin, kumoamiseen. Lihavilla henkilöillä ehdotetaan alennuksen 1 kg/viikko ja sairaalloisessa liikalihavuudessa 1,5-2,5 kg/viikko; Näitä määriä suurempi painonpudotus liittyy haittavaikutuksiin, kuten lisääntyneeseen tulehdustilaan näillä potilailla ja lisääntyneeseen maksansisäisen rasvan mobilisaatioon, mikä liittyy maksan steatoosin pahenemiseen.12 Vaikka ravitsemushallinta on MAFLD-hoidon kulmakivi, liikunnan tulee aina olla osa kokonaisvaltaista hoitoa. Harjoitusinterventiotutkimukset MAFLD:ssä ovat osoittaneet, että sekä aerobinen että vastusharjoitus vähentävät merkittävästi maksansisäistä lipidipitoisuutta. Lisäksi on näyttöä siitä, että harjoituksella on rooli MAFLD-potilaiden endoteelin toimintahäiriöiden parantamisessa, millä voi olla vaikutuksia sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn. Nämä edut näyttävät olevan riippumattomia harjoituksen intensiteetistä ja annoksesta.13 Tarkkoja mekanismeja, joilla harjoitus vähentää intrahepaattista lipidipitoisuutta, ei täysin ymmärretä. Jotkut tutkimukset raportoivat, että parannus liittyy painonpudotukseen, kun taas toiset raportoivat itsenäisestä hyödystä.14 Useita reittejä voisi olla mukana tässä parannuksessa, kuten insuliiniresistenssin vähentäminen, de novo vapaiden rasvahappojen synteesin muokkaaminen ja mitokondrioiden toiminnan parantaminen. Toisaalta korkean intensiteetin intervalliharjoittelu on äskettäin tunnustettu harjoitusmuodoksi, joka osoitti maksan jäykkyyden paranemisen (-16,8 %), nämä edut näyttävät olevan riippumattomia laihtumisesta.15 On tärkeää ymmärtää, että optimaalinen harjoitusmääräys vaihtelee suuresti potilaiden välillä riippuen heidän fyysisistä kyvyistään, henkilökohtaisista mieltymyksistään ja jopa ympäristöstään.

Tausta Valtimon jäykkyys ja endoteelin toimintahäiriö, joka esiintyy metaboliaan liittyvässä rasvamaksataudissa (MAFLD), lisää kardiovaskulaarista riskiä, ​​joka on suurin kuolleisuuden syy tässä potilasryhmässä.

MAFLD:n sydän- ja verisuonikomplikaatioihin liittyvien mekanismien on äskettäin havaittu vaikuttavan myös aivojen verenkiertoon muuttaen aivojen hemodynamiikkaa MAFLD-potilailla. Nämä hälytykset voidaan havaita transkraniaalisella Dopplerilla, joka mittaa mediaalisen aivovaltimon verenvirtausta ja arvioi pulsaatioindeksin (IP) ja resistenssin (IR), aivoverisuonten supistumisen merkkiaineet. Nämä muutokset havaitaan transkraniaalisella Dopplerilla, joka mittaa aivoverenkierron nopeutta. keskimmäinen aivovaltimo ja arvioi pulsatiteettiindeksin (PI) ja resistenssiindeksin (RI), jotka ovat aivoverisuonten supistumisen markkereita; ja hengitysretentioindeksi (RRI), joka osoittaa aivoverenkierron autoregulaatiota. Nämä poikkeavuudet liittyvät MAFLD:n verisuonisairauteen, jolla on olennainen rooli iskeemisessä aivohalvauksessa ja kognitiivisessa heikkenemisessä, mikä selittää, miksi MAFLD-potilailla oli alhaisemmat pisteet kognitiivisten toimintojen testeissä.

Siitä huolimatta ei ole olemassa tutkimuksia, joissa arvioitaisiin elämäntapainterventioiden (erityisesti harjoittelun) vaikutusta aivojen hemodynamiikkaan MAFLD-potilailla, mutta on kuitenkin osoitettu, että muissa patologioissa, joilla on patofysiologisia yhtäläisyyksiä NAFLD:n kanssa, tässä tuloksessa on hyödyllisiä muutoksia. Esimerkki edellä mainituista on krooninen sydämen vajaatoiminta ja maksakirroosi, jossa fyysinen harjoittelu heikentää tulehdussarjaa (IL6:n, IL8:n, IL12:n, TNFa:n lasku) ja vähentää reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivaatiota, mikä vaikuttaa suoraan endoteelin toiminnan paranemiseen. . Edellinen raportti osoitti, että 12 viikon fyysinen harjoitteluohjelma vaikuttaa tähän mekanismiin ja sillä on suotuisa vaikutus transkraniaalisella Doppler-tutkimuksella arvioituun aivojen hemodynamiikkaan potilailla, joilla on maksakirroosi, mikä johtaa neuropsykometristen testien paranemiseen.

Siksi aiemmin kuvattujen reittien parantaminen 16 viikon fyysisen harjoitteluohjelman kautta MAFLD-potilailla voisi mahdollisesti parantaa muutoksia aivoverenkierrossa, kognitiivisissa toiminnoissa, endoteelitoiminnassa, kehon koostumuksessa ja maksan steatoosin ja fibroosin asteessa. Tätä tulosta ei ole koskaan arvioitu liikuntaa harjoittavilla MAFLD-potilailla. Lisäksi vaikka on olemassa tutkimuksia, jotka osoittavat ruokavalion ja liikunnan vaikutuksen, useimmat ovat arvioineet näitä interventioita yksitellen, mikä on rajoitus niiden toteuttamisessa monialaisena interventiona.

Siksi 16 viikon fyysinen harjoitteluohjelma alentaa pulsaatioindeksiä ja vastustuskykyindeksiä (aivojen hemodynaamiset parametrit) potilailla, joilla on aineenvaihduntaan liittyvä rasvamaksa verrattuna kontrolliryhmään ilman fyysistä harjoitteluohjelmaa.

TAVOITE Arvioida 16 viikon fyysisen harjoittelun vaikutusta aivojen hemodynamiikkaan potilailla, joilla on rasvamaksasairaus, johon liittyy aineenvaihduntahäiriöitä.

Erityiset tavoitteet

1. Arvioida 16 viikon fyysisen harjoitteluohjelman vaikutusta MAFLD-potilailla transkraniaalisella Dopplerilla arvioituun aivohemodynamiikkaan verrattuna kontrolliryhmään.
2. Arvioida 16 viikon fyysisen harjoitteluohjelman vaikutusta verrokkiryhmään verrattuna sellaisten potilaiden neuropsykometriseen toimintaan, jolla on rasvamaksahäiriö, joka liittyy aineenvaihduntahäiriöihin.

Toissijaiset tavoitteet

1. Arvioida 16 viikon fyysisen harjoitteluohjelman vaikutusta MAFLD-potilaiden pulssitestillä arvioituun endoteelin toimintaan verrokkiryhmään verrattuna.
2. Arvioida 16 viikon fyysisen harjoittelun vaikutusta verrokkiryhmään verrattuna maksaentsyymeihin ja maksan rasvakudoksen ja fibroosin asteeseen, joka on arvioitu ohimenevällä elastografialla rasvamaksasairauksissa, jotka liittyvät aineenvaihduntahäiriöihin.
3. Arvioida 16 viikon fyysisen harjoitteluohjelman vaikutusta MAFLD-potilaiden kehon koostumukseen verrattuna kontrolliryhmään.

Metodologia Väestö ja opiskelupaikka Salvador Zubiránin kansallisen lääketieteen ja ravitsemusinstituutin gastroenterologian yksikön MAFLD-potilaat.

Sijainti Gastroenterologian laitos, Neurologian ja metabolisten sairauksien tutkimusyksikkö (UIEM), Salvador Zubirán National Institute of Medical Sciences and Nutrition.

Näytteen koko ja näytteenottotyyppi n = 18 ryhmää kohden (2) = 36 (.20) = 36 (21 ryhmää kohden) Jokaiseen ryhmään on sisällytettävä 21 potilasta 20 %:n häviön huomioon ottaen, jos halutaan saada 80 % mahdollisuus havaita ero keskimmäisen aivovaltimon pulsaatio/resistenssiindeksissä tai enemmän kahden hoitoryhmän välillä.

Aseiden luovutus

Potilaat satunnaistetaan lähtötilanteessa kahteen ryhmään käyttäen kolmen lohkosekvenssiä. Ryhmät ovat:

• Valvonta: Ravitsemushoito kalorirajoituksella ja henkinen harjoittelu.
• Interventio: Ravitsemushoito kalorirajoituksella, henkinen harjoittelu ja fyysinen harjoitteluohjelma.