Ćwiczenia i hemodynamika mózgowa w MAFLD. (CERHEMAFLD)

Stłuszczenie wątroby związane z zaburzeniami metabolicznymi, w skrócie MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) jest obecnie najczęstszą chorobą wątroby i stało się jedną z głównych etiologii przewlekłej choroby wątroby i raka wątrobowokomórkowego (HCC) w świecie zachodnim, szacuje się, że że za kilka lat będzie główną przyczyną marskości wątroby1.

MAFLD obejmuje szerokie spektrum uszkodzeń wątroby o różnym nasileniu, od prostego stłuszczenia do stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Zasadniczo proste stłuszczenie to nagromadzenie lipidów w ponad 5% hepatocytów, ale u około 10-20% pacjentów z prostym stłuszczeniem może rozwinąć się do stłuszczeniowego zapalenia wątroby, które jest definiowane jako stłuszczenie, któremu towarzyszy balonowanie komórek, zapalenie zrazikowe i zwłóknienie , a jeśli ten stan utrzymuje się bez leczenia, u 10-25% może rozwinąć się marskość wątroby i/lub rak wątrobowokomórkowy .2,3 Epidemiologia MAFLD jest chorobą powszechną na całym świecie i stanowi znaczne obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej. Występuje u 6-25% światowej populacji. W Ameryce Łacińskiej częstość występowania waha się od 17% do 33%, podczas gdy w Meksyku częstość występowania wynosi 14-30% w populacji ogólnej.4 MAFLD występuje częściej u pacjentów w piątej dekadzie życia i istnieją grupy podwyższonego ryzyka, takie jak osoby z cukrzycą typu 2 (DM2) i pacjenci z dyslipidemią, u których częstość choroby wzrasta do 62% i 83% odpowiednio.5 Ze względu na rosnącą tendencję otyłości oczekuje się, że częstość występowania NAFLD znacznie wzrośnie w nadchodzących dziesięcioleciach; w rzeczywistości tylko 3-20% pacjentów z tą patologią nie jest otyłych, stąd wniosek, że otyłość jest najczęstszym fenotypem klinicznym związanym z MAFLD.4,5 Powikłania związane z MAFLD Otyłość została powiązana nie tylko z prostym stłuszczeniem, ale także z zaawansowaną chorobą, tj. NASH. W konsekwencji, oprócz zwiększenia śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, otyłość wydaje się zwiększać śmiertelność specyficzną dla wątroby u pacjentów z MAFLD, a ze względu na brak zatwierdzonych interwencji farmakologicznych w celu przeciwdziałania chorobie, celowanie w otyłość jest rozważane jako opcja. niezbędne do jego zarządzania.6 W NAFLD, podobnie jak w innych zaburzeniach metabolicznych, występuje stan zapalny o niskim stopniu złośliwości, który jest determinowany głównie ekspansją trzewnej tkanki tłuszczowej, która wytwarza cytokiny prozapalne (IL-1B, IL-6 i TNF-a), które powodują zarówno stan zapalny, jak i poziom wątrobowy drogą wrotną, jak również ogólnoustrojowy stan zapalny z reperkusjami w różnych narządach i tkankach, w tym w mięśniach, sercu i mózgu.7 Te cechy w połączeniu z uwalnianiem czynników prokoagulacyjnych, prooksydacyjnych i profibrogennych stanowią czynnik ryzyka dysfunkcji śródbłonka i uszkodzenia naczyń. Dodatkowo MAFLD wiąże się ze wzrostem składników układu renina-angiotensyna, zwłaszcza angiotensyny II, co może przyczyniać się do uszkodzenia naczyń poprzez zwiększenie stresu oksydacyjnego i przyspieszenie miażdżycy7,8 Opisane mechanizmy sugerują, że w MAFLD zmiany naczyniowe i dysfunkcja śródbłonka, oprócz znanych objawów ryzyka sercowo-naczyniowego, prowadzą do początkowych zmian w przepływie krwi w mózgu (mikroangiopatii), które przyczyniają się do pogorszenia funkcji poznawczych i zwiększają ryzyko udaru niedokrwiennego. W rzeczywistości MAFLD wiąże się z udarem niedokrwiennym nawet po uwzględnieniu innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak otyłość, dyslipidemia i cukrzyca typu 2.9,10 Farmakologiczne i niefarmakologiczne leczenie MAFLD Nie ma zarejestrowanego skutecznego leczenia farmakologicznego MAFLD, ale wytyczne wspierają stosowanie witaminy E u pacjentów z MAFLD bez cukrzycy typu 2 lub pioglitazonu u pacjentów z NASH, a cztery leki (kwas obetycholowy, elafibranor, selonsertib i cenicriviroc) weszły w III fazę rozwoju.11 W związku z powyższym modyfikacja stylu życia w celu zmniejszenia masy ciała stanowi leczenie pierwszego rzutu w przypadku MAFLD i eliminuje stłuszczenie i zwłóknienie wątroby.12 Utrata co najmniej 7% masy ciała wiąże się z poprawą stopnia stłuszczenia, ale do odwrócenia cech histopatologicznych NASH, w tym zwłóknienia, konieczna jest większa utrata masy ciała (>10%). U osób otyłych sugeruje się redukcję o 1 kg/tydzień, aw przypadku otyłości olbrzymiej o 1,5-2,5 kg/tydzień; Utrata masy ciała większa niż te ilości wiąże się z działaniami niepożądanymi, takimi jak nasilenie stanu zapalnego u tych pacjentów oraz zwiększona mobilizacja tłuszczu wewnątrzwątrobowego, co wiąże się z nasileniem stłuszczenia wątroby.12 Chociaż zarządzanie żywieniowe jest podstawą leczenia MAFLD, aktywność fizyczna zawsze powinna być częścią kompleksowego leczenia. Badania interwencji wysiłkowej w MAFLD wykazały, że zarówno ćwiczenia aerobowe, jak i ćwiczenia oporowe znacząco zmniejszają zawartość lipidów wewnątrzwątrobowych. Ponadto istnieją dowody na to, że ćwiczenia odgrywają rolę w poprawie dysfunkcji śródbłonka u pacjentów z MAFLD, co może mieć wpływ na zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym. Korzyści te wydają się być niezależne od intensywności ćwiczeń i dawki.13 Dokładne mechanizmy, dzięki którym wysiłek fizyczny zmniejsza zawartość lipidów wewnątrzwątrobowych, nie są w pełni poznane. Niektóre badania wykazały, że poprawa jest związana z utratą masy ciała, podczas gdy inne wykazały niezależną korzyść.14 W tę poprawę może być zaangażowanych kilka szlaków, takich jak zmniejszenie oporności na insulinę, modyfikacja syntezy wolnych kwasów tłuszczowych de novo i poprawa funkcji mitochondriów. Z drugiej strony, trening interwałowy o wysokiej intensywności został niedawno uznany za metodę ćwiczeń, która wykazała poprawę sztywności wątroby (-16,8%), korzyści te wydają się być niezależne od utraty wagi.15 Ważne jest, aby zrozumieć, że optymalna recepta na ćwiczenia będzie się znacznie różnić wśród pacjentów, w zależności od ich zdolności fizycznych, osobistych preferencji, a nawet środowiska.

Wstęp Sztywność tętnic i dysfunkcja śródbłonka występujące w metabolicznej stłuszczeniowej chorobie wątroby (MAFLD) wiążą się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, które stanowi główną przyczynę śmiertelności w tej grupie pacjentów.

Niedawno stwierdzono, że mechanizmy związane z powikłaniami sercowo-naczyniowymi MAFLD wpływają również na mózgowy przepływ krwi, zmieniając hemodynamikę mózgową u pacjentów z MAFLD. Te alarmy można wykryć za pomocą przezczaszkowego badania dopplerowskiego, które mierzy przepływ krwi w tętnicy środkowej mózgu i szacuje wskaźnik pulsacji (IP) oraz opór (IR), markery zwężenia naczyń mózgowych. Zmiany te są wykrywane za pomocą przezczaszkowego badania dopplerowskiego, które mierzy prędkość przepływu krwi w środkowej tętnicy mózgowej i ocenia wskaźnik pulsacji (PI) i wskaźnik oporu (RI), które są markerami skurczu naczyń mózgowych; oraz wskaźnik zatrzymania oddechu (RRI), który wskazuje na autoregulację naczyń mózgowych. Te nieprawidłowości są związane z chorobą naczyniową w MAFLD, która odgrywa istotną rolę w udarze niedokrwiennym mózgu i zaburzeniach poznawczych, co wyjaśnia, dlaczego pacjenci z MAFLD mieli niższe wyniki w testach funkcji poznawczych.

Mimo to nie ma badań oceniających wpływ interwencji związanych ze stylem życia (zwłaszcza ćwiczeń fizycznych) na hemodynamikę mózgową u pacjentów z MAFLD, jednak wykazano, że w innych patologiach wykazujących podobieństwa patofizjologiczne z NAFLD dochodzi do korzystnych zmian w tym wyniku. Przykładem powyższego jest przewlekła niewydolność serca i marskość wątroby, gdzie wysiłek fizyczny osłabia kaskadę zapalną (spadek IL6, IL8, IL12, TNFa) oraz zmniejsza aktywację układu renina-angiotensyna, co ma bezpośredni wpływ na poprawę funkcji śródbłonka . We wcześniejszym doniesieniu wykazano, że 12-tygodniowy program treningu fizycznego działa na ten mechanizm i ma korzystny wpływ na hemodynamikę mózgową ocenianą przezczaszkowym badaniem dopplerowskim u pacjentów z marskością wątroby, co prowadzi do poprawy wyników testów neuropsychometrycznych.

Dlatego poprawa wcześniej opisanych ścieżek poprzez 16-tygodniowy program treningu fizycznego u pacjentów z MAFLD może potencjalnie poprawić zmiany w przepływie krwi w mózgu, funkcjach poznawczych, funkcji śródbłonka, składzie ciała oraz stopniu stłuszczenia i zwłóknienia wątroby. Ten wynik nigdy nie był oceniany u pacjentów z MAFLD poddawanych ćwiczeniom. Ponadto, chociaż istnieją badania wykazujące wpływ diety i ćwiczeń fizycznych, większość oceniała te interwencje indywidualnie, co stanowi ograniczenie przy wdrażaniu ich jako interwencji multidyscyplinarnych.

Dlatego 16-tygodniowy program treningu fizycznego obniży wskaźnik pulsacji i wskaźnik oporu (parametry hemodynamiki mózgu) u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby związanym z metabolizmem w porównaniu z grupą kontrolną bez programu treningu fizycznego.

CEL Ocena wpływu 16-tygodniowego programu treningu fizycznego na hemodynamikę mózgową u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby związanym z dysfunkcjami metabolicznymi.

Konkretne cele

1. Ocena wpływu 16-tygodniowego programu treningu fizycznego w porównaniu z grupą kontrolną na hemodynamikę mózgową ocenianą przezczaszkowym badaniem Dopplera u pacjentów z MAFLD.
2. Ocena wpływu programu treningu fizycznego przez 16 tygodni w porównaniu z grupą kontrolną na funkcje neuropsychometryczne pacjentów ze stłuszczeniem wątroby związanym z dysfunkcją metaboliczną.

Cele drugorzędne

1. Ocena wpływu programu treningu fizycznego przez 16 tygodni w porównaniu z grupą kontrolną na funkcję śródbłonka ocenianą za pomocą testu częstości tętna u pacjentów z MAFLD.
2. Ocena wpływu programu treningu fizycznego przez 16 tygodni w porównaniu z grupą kontrolną na enzymy wątrobowe oraz stopień stłuszczenia i zwłóknienia wątroby oceniany za pomocą przejściowej elastografii w stłuszczeniowej chorobie wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną.
3. Ocena wpływu programu treningu fizycznego przez 16 tygodni w porównaniu z grupą kontrolną na skład ciała pacjentów z MAFLD.

Metodologia Populacja i miejsce badań Pacjenci ambulatoryjni z MAFLD ze służby gastroenterologicznej Narodowego Instytutu Nauk Medycznych i Żywienia im. Salvadora Zubirána.

Lokalizacja Klinika Gastroenterologii, Klinika Neurologii i Zakładu Badań Chorób Metabolicznych (UIEM), Salvador Zubirán Narodowy Instytut Nauk Medycznych i Żywienia.

Wielkość próby i typ doboru próby n= 18 na grupę (2)= 36 (0,20) = 36 (21 na grupę) Konieczne jest włączenie 21 pacjentów do każdej grupy, biorąc pod uwagę utratę 20%, jeśli pożądane jest uzyskanie 80% szansa wykrycia różnicy we wskaźniku pulsacji/oporu tętnicy środkowej mózgu lub większej między dwiema leczonymi grupami.

Przydział broni

Na początku badania pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup, stosując blokową sekwencję trzech. Grupy to:

• Kontrola: Leczenie żywieniowe z ograniczeniem kalorii i ćwiczeniami umysłowymi.
• Interwencja: Leczenie żywieniowe z ograniczeniem kalorii, ćwiczenia umysłowe i program treningu fizycznego.