IA-14069 的 MAD 研究

纳入标准：

1. 性别：男性或女性；女性可能有生育能力、无生育能力或已绝经。
2. 年龄：18 至 55 岁，包括第 1 部分中的健康受试者和 18 至 70 岁，包括第 2 部分中的 RA 患者，筛选时。
3. 体重指数 (BMI)：18 至 32 kg/m2，包括第 1 部分的健康受试者和 18 至 40 kg/m2，包括第 2 部分的 RA 患者，筛选时。
4. 体重：筛选时≥ 50 公斤（含）。
5. 状态：第 1 部分为健康受试者，第 2 部分为 RA 患者。
6. 筛选时，女性不得怀孕或哺乳。
7. 在筛选时，女性可能没有生育能力，要么是手术绝育、生理上不能怀孕，要么是绝经后。
8. 具有生育能力的男性性伴侣的女性受试者/有生育能力的患者必须同意从研究药物给药前至少 4 周到最后一次研究药物给药后 90 天使用充分的避孕措施。
9. 男性受试者/患者，如果未进行手术绝育，则必须同意使用充分的避孕措施，并且从进入临床站点开始直至最后一次研究药物给药后 90 天不捐献精子。
10. 在 7 天内（如果药物是潜在的酶诱导剂，则为 14 天）或 5 个半衰期（以较长者为准）在研究药物给药之前直至完成后续评估，除非研究者和申办者认为该药物不会干扰研究药物。
11. 每次入院前 72 小时（3 天）有能力并愿意戒除含酒精、咖啡因和甲基黄嘌呤的饮料或食物（咖啡、茶、可乐、巧克力或能量饮料）。
12. 根据研究者判断的病史（研究第 2 部分中的 RA 病史除外）、体格检查、临床实验室、12 导联心电图和生命体征，身心健康良好。
13. 根据研究者的判断，静息仰卧血压显示没有临床相关偏差。 如果初始结果不符合这些标准，如果研究者判断有理由相信初始结果不准确（例如，白大衣高血压），则可以重复测量血压和/或脉搏。
14. 计算机化的 12 导联 ECG 记录没有临床相关病理迹象或显示没有研究者判断的临床相关偏差。 如果研究者判断有理由相信初始结果不准确，则可以重复 ECG。
15. 根据研究者的判断，血液和尿液的临床实验室测试的所有值都在正常范围内或显示没有临床相关偏差。 可根据研究者的判断重复临床实验室测试。

16. 愿意并能够签署 ICF。

    主要纳入标准；第 2 部分仅适用于 RA 患者：

17. 在筛选前用 MTX 10 至 25 mg QW 作为 DMARD 治疗至少 12 周，并在筛选前用稳定剂量治疗至少 4 周，预计在整个研究期间保持稳定。

18. 患有活动性 RA，定义为：

    • 至少 6 个肿胀关节和 6 个压痛关节（基于 66/68 关节计数），以及
    • CRP ≥ ULN mg/L，或 ESR ≥ ULN mm/h

排除标准：

1. 以前参加过 SAD 研究。
2. ICON 或赞助商的员工。
3. 入院前 30 天内（或已知的 5 个半衰期，以较长者为准）使用任何研究药物或设备。
4. 研究者认为对受试者或患者造成不可接受风险的任何疾病。
5. 在本研究期间或最后一次研究药物给药后 90 天内怀孕、哺乳或计划尝试怀孕的女性。
6. 在本研究期间或最后一次研究药物给药后 90 天内，有怀孕、哺乳期或计划尝试怀孕的女性伴侣的男性。
7. 研究者确定的相关药物敏感性和/或食物过敏史（例如过敏反应、肝毒性或类固醇或肾上腺素治疗）。 确认情况包括肾上腺素治疗或急诊科治疗。
8. 对活性成分或赋形剂过敏或过敏。
9. 在研究药物给药前 60 天内使用烟草或尼古丁产品（仅适用于第 1 部分中的受试者）。
10. 在过去 12 个月内平均每天饮酒超过 2 标准杯的历史（1 标准杯 = 12 盎司啤酒、5 盎司葡萄酒和 1.5 盎司烈酒）。
11. 药物和酒精筛查呈阳性（阿片类药物、美沙酮、可卡因、苯丙胺 [包括摇头丸]、苯环利定、大麻素、巴比妥类药物、苯二氮卓类药物、三环类抗抑郁药、可替宁（仅在研究的第 1 部分中排除）和酒精）临床现场。
12. 乙型肝炎表面抗原 (HbsAg)、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或 HIV-1 和 -2 抗体的阳性筛查。
13. 在研究药物给药前 60 天内献血或失血超过 450 毫升，或计划在最后一次研究药物给药后 30 天内献血。
14. 通过后续评估在研究药物给药前 7 天内捐献血浆或血小板。
15. 研究者认为，在给药前 5 天内患有可能影响安全性评估的重大和/或急性疾病。
16. 不适合采血的静脉。
17. 在第一次给药之前的 7 天内（如果药物是潜在的酶诱导剂，则为 14 天）或已知的 5 个半衰期（以较长者为准）长期使用处方药或非处方药（包括维生素和膳食或草药补充剂）调查员的自由裁量权（仅限第 1 部分）。
18. 接受生物 DMARD 或在筛选前 6 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受生物 DMARD 的患者（仅第 2 部分）。
19. 接受靶向合成 DMARD（包括阿普司特、巴瑞克替尼、filgotinib 或托法替尼）的患者，或在筛选前 6 周或 5 个半衰期（以较长者为准）接受靶向合成 DMARD 的患者（仅限第 2 部分）。
20. 接受常规合成 DMARD（MTX 除外）或在筛选前 6 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受常规合成 DMARD 的患者（仅限第 2 部分）。
21. 通过后续评估，在入院前 48 小时（2 天）内进行过剧烈活动、日光浴和接触性运动。
22. 在研究药物给药前 14 天内和研究期间摄入任何已知可调节 CYP 酶活性的营养素（例如葡萄柚或葡萄柚汁、柚子汁、杨桃或塞维利亚 [血] 橙产品）。

23. 无法遵守本临床研究的安全监测要求，或被研究者认为是不适合该研究的候选人。

    主要排除标准；仅限健康受试者的第 1 部分：

24. 由研究者在筛选时判断的 ALT、AST、总胆红素、γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 和凝血酶原时间证明的临床显着肝损伤（在第 -1 天确认）。

25. 通过 2021 年慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 计算的估计肾小球滤过率 (eGFR) 和调查员在筛选时判断的尿液中的蛋白质（并在第 -1 天确认）证明了临床显着的肾功能损害。

    主要排除标准；第 2 部分仅适用于 RA 患者：

26. ALT、AST、GGT 或碱性磷酸酶 (ALP) 的任何单一参数超过 2.5XULN 或总胆红素超过 1.5XULN 或 ALT、AST、GGT、ALP 或血清胆红素的超过 ULN 的任何升高超过 ULN 的患者筛选（并在第 -1 天确认）。
27. 使用 CKD-EPI 2021 计算的 eGFR 值 < 60 mL/min/1.73m2 的患者 在筛选时（并在第 -1 天确认）。