Studio MAD di IA-14069

Criterio di inclusione:

1. Sesso: maschi o femmine; le femmine possono essere potenzialmente fertili, non potenzialmente fertili o in postmenopausa.
2. Età: da 18 a 55 anni inclusi, per soggetti sani nella Parte 1 e da 18 a 70 anni inclusi, per pazienti affetti da AR nella Parte 2, allo screening.
3. Indice di massa corporea (BMI): da 18 a 32 kg/m2, inclusi, per soggetti sani nella Parte 1 e da 18 a 40 kg/m2, inclusi, per pazienti affetti da AR nella Parte 2, allo screening.
4. Peso: ≥ 50 kg, inclusi, allo screening.
5. Stato: soggetti sani per la Parte 1 e pazienti con AR per la Parte 2.
6. Allo screening, le femmine non devono essere in gravidanza o in allattamento.
7. Allo screening, le femmine possono essere potenzialmente non fertili, sterilizzate chirurgicamente, fisiologicamente incapaci di rimanere incinta o in postmenopausa.
8. I soggetti/pazienti di sesso femminile in età fertile che hanno un partner sessuale maschile fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata da almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
9. I soggetti/pazienti di sesso maschile, se non sterilizzati chirurgicamente, devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata e non donare lo sperma dall'ammissione al centro clinico fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
10. Non uso di farmaci da banco, preparati vitaminici e altri integratori alimentari o farmaci a base di erbe (ad es. Erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite ( qualunque sia il più lungo) prima della somministrazione del farmaco in studio fino al completamento della valutazione di follow-up, a meno che, secondo l'opinione dello Sperimentatore e dello Sponsor, il farmaco non interferisca con il farmaco in studio.
11. Capacità e disponibilità ad astenersi da bevande o alimenti contenenti alcol, caffeina e metilxantina (caffè, tè, cola, cioccolato o bevande energetiche) da 72 ore (3 giorni) prima di ogni ricovero nel sito clinico.
12. Buona salute fisica e mentale sulla base dell'anamnesi (ad eccezione dell'anamnesi dell'AR nella Parte 2 dello studio), esame fisico, laboratorio clinico, ECG a 12 derivazioni e segni vitali, come giudicato dallo sperimentatore.
13. Pressione arteriosa supina a riposo che non mostra deviazioni clinicamente rilevanti secondo il giudizio dello sperimentatore. Se i risultati iniziali non soddisfano questi criteri, la pressione sanguigna e/o il polso possono essere ripetuti se, a giudizio dello sperimentatore, vi è motivo di ritenere che il risultato iniziale sia impreciso (ad esempio, ipertensione da camice bianco).
14. Registrazione computerizzata dell'ECG a 12 derivazioni senza segni di patologia clinicamente rilevante o che non mostri deviazioni clinicamente rilevanti secondo il giudizio dello sperimentatore. L'ECG può essere ripetuto se, a giudizio dell'investigatore, vi è motivo di ritenere che il risultato iniziale sia impreciso.
15. Tutti i valori per i test di laboratorio clinici di sangue e urina all'interno dell'intervallo normale o che non mostrano deviazioni clinicamente rilevanti come giudicato dallo sperimentatore. I test clinici di laboratorio possono essere ripetuti a discrezione dello Sperimentatore.

16. Disposto e in grado di firmare l'ICF.

    Principali criteri di inclusione; Parte 2 solo nei pazienti affetti da AR:

17. Trattamento con MTX da 10 a 25 mg una volta a settimana come DMARD per almeno 12 settimane prima dello screening e con una dose stabile per almeno 4 settimane prima dello screening e che dovrebbe rimanere stabile per tutto il periodo dello studio.

18. Avere RA attiva, definita come:

    • almeno 6 articolazioni gonfie e 6 dolenti (basate su un conteggio di 66/68 articolazioni), e
    • PCR ≥ ULN mg/L o VES ≥ ULN mm/h

Criteri di esclusione:

1. Precedente partecipazione allo studio SAD.
2. Dipendente di ICON o dello Sponsor.
3. Uso di qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni (o 5 emivite se note, a seconda di quale sia il più lungo) prima del ricovero.
4. Qualsiasi malattia che, a giudizio dello Sperimentatore, rappresenta un rischio inaccettabile per i soggetti o pazienti.
5. Donne in gravidanza, in allattamento o che stanno pianificando di tentare una gravidanza durante questo studio o entro 90 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
6. - Maschi con partner femminili in gravidanza, in allattamento o che stanno pianificando di tentare una gravidanza durante questo studio o entro 90 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco in studio.
7. Storia di sensibilità ai farmaci rilevanti e/o allergie alimentari, come determinato dallo sperimentatore (come anafilassi, epatotossicità o trattamento con steroidi o epinefrina). Le circostanze di conferma includerebbero il trattamento con epinefrina o al pronto soccorso.
8. Allergia o ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.
9. Utilizzo di prodotti a base di tabacco o nicotina nei 60 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio (solo per i soggetti nella Parte 1).
10. Storia nei precedenti 12 mesi di consumo di alcol superiore a 2 drink standard al giorno in media (1 drink standard = 12 oz di birra, 5 oz di vino e 1,5 oz di alcolici).
11. Screening positivo per droghe e alcol (oppiacei, metadone, cocaina, anfetamine [inclusa l'ecstasy], fenciclidina, cannabinoidi, barbiturici, benzodiazepine, antidepressivi triciclici, cotinina (esclusiva solo nella Parte 1 dello studio) e alcol) allo screening o all'ammissione al sede clinica.
12. Screening positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg), gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) o gli anticorpi HIV-1 e -2.
13. Donazione o perdita di più di 450 ml di sangue entro 60 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio o donazione pianificata prima che siano trascorsi 30 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco in studio.
14. Donazione di plasma o piastrine entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio attraverso valutazione di follow-up.
15. Malattia significativa e/o acuta entro 5 giorni prima della somministrazione del farmaco che potrebbe influire sulle valutazioni di sicurezza, a parere dello sperimentatore.
16. Vene inadatte per il prelievo di sangue.
17. Uso cronico di farmaci soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica (incluse vitamine e integratori dietetici o erboristici) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite se note (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima somministrazione per Discrezionalità dell'investigatore (solo parte 1).
18. Pazienti che ricevono un DMARD biologico o che hanno ricevuto un DMARD biologico entro 6 settimane o 5 emivite, se note (qualunque sia il più lungo) prima dello screening (solo Parte 2).
19. Pazienti che ricevono un DMARD sintetico mirato (inclusi apremilast, baricitinib, filgotinib o tofacitinib) o che hanno ricevuto un DMARD sintetico mirato entro 6 settimane o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima dello screening (solo Parte 2).
20. Pazienti che ricevono un DMARD sintetico convenzionale (eccetto MTX) o che hanno ricevuto un DMARD sintetico convenzionale entro 6 settimane o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima dello screening (solo Parte 2).
21. Attività faticosa, prendere il sole e sport di contatto entro 48 ore (2 giorni) prima del ricovero presso il centro clinico attraverso valutazione di follow-up.
22. Consumo di qualsiasi sostanza nutritiva nota per modulare l'attività degli enzimi CYP (ad esempio, pompelmo o succo di pompelmo, succo di pomelo, carambola o prodotti a base di arancia di Siviglia [sangue]) entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio e durante lo studio.

23. Non in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza di questo studio clinico o considerato dallo sperimentatore un candidato non idoneo per lo studio.

    Principali criteri di esclusione; Parte 1 solo in soggetti sani:

24. Compromissione epatica clinicamente significativa dimostrata da ALT, AST, bilirubina totale, gamma glutamil transferasi (GGT) e tempo di protrombina come giudicato dallo sperimentatore allo screening (confermato il giorno -1).

25. Compromissione renale clinicamente significativa evidenziata dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata con la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 2021 e dalle proteine ​​nelle urine giudicate dallo sperimentatore allo screening (e confermate il giorno -1).

    Principali criteri di esclusione; Parte 2 solo nei pazienti affetti da AR:

26. Pazienti con un singolo parametro di ALT, AST, GGT o fosfatasi alcalina (ALP) superiore a 2,5 volte l'ULN o bilirubina totale superiore a 1,5 volte l'ULN O qualsiasi aumento sopra l'ULN di più di un parametro di ALT, AST, GGT, ALP o bilirubina sierica a screening (e confermato il giorno -1).
27. Pazienti con valore eGFR calcolato con CKD-EPI 2021 < 60 mL/min/1,73 m2 allo screening (e confermato il giorno -1).