一项评估不同程度肝损伤参与者 BV100 药代动力学的研究

纳入标准：

主要的入选标准是：

所有参与者（第 1-4 组）：

1. 在执行任何筛选程序之前，参与者必须提供书面知情同意书。
2. 年龄在 18 至 75 岁（含）之间的男性和未生育的潜在女性

3. 无生育能力的女性被定义为生理上和/或解剖学上不能怀孕的女性，现在进一步描述：

   • 12 个月的自然（自发）闭经具有适当的临床特征（例如 年龄适当的血管舒缩症状史）。
   • 他们至少在六周前接受过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生殖状态已通过后续激素水平评估得到确认时，她才被认为没有生育能力。
4. 对于筛选时的健康参与者，参与者的体重必须至少为 50.0 公斤，并且 BMI 必须在 18.0 至 38.0 公斤/平方米（含）范围内。 对于无明显腹水的肝功能损害参与者，BMI 应在 18 至 40 kg/m2 范围内。 对于有明显腹水的肝损伤参与者，BMI 应在 18 至 45 kg/m2 范围内
5. 参与者能够阅读、说和理解当地语言，理解并遵守研究的要求。

6. 必须是非吸烟者或同意每天吸食不超过 10 支香烟或同等含尼古丁产品，并承诺在研究期间不增加消费量

   健康参与者的其他纳入标准（第 1 组）：

7. 每个参与者的年龄（+/- 10 岁）、性别、体重（+/- 20%）和吸烟状况必须与第 2、3 和/或 4 组的参与者相匹配。

8. 在筛选和基线时，坐位生命体征必须在以下范围内：

   • 体温，35.0 至 37.5°C，含
   • 收缩压，89 至 140 毫米汞柱，含
   • 舒张压，50 至 90 mmHg，含
   • 脉率，40 至 100 bpm，含

9. 根据既往病史、体格检查、生命体征、心电图和临床实验室测试确定无临床显着异常的健康参与者

   轻度、中度和重度肝功能损害参与者（第 2-4 组）的其他入选标准：

10. 具有根据 Child-Pugh 分类计算的 Child-Pugh 临床评估分数的参与者。

11. 在筛选和基线时，坐位生命体征必须在以下范围内：

    • 体温，35.0 至 37.5°C，含
    • 收缩压，89 至 160 mmHg，含
    • 舒张压，50 至 100 mmHg，含
    • 脉率，40 至 100 bpm，含
12. 筛选和基线访视时 Child-Pugh 状态稳定
13. 肝功能受损和其他稳定的医学疾病（如糖尿病、高血压、高血脂、甲状腺功能减退症等）的参与者符合资格，只要根据既往病史、体格检查、生命体征、心电图、筛选和基线时的实验室测试

排除标准：

主要的排除标准是：

所有参与者（第 1-4 组）：

1. 对本研究中使用的研究化合物/化合物类别或赋形剂禁忌或过敏。
2. 有生育能力的妇女，或怀孕或哺乳期的女性。
3. 性活跃的男性，除非他们在服用 BV100 后 8 周内在性交时使用避孕套，并且在这 8 周内不得生育孩子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。 此外，男性参与者在服用研究药物后 8 周内不得捐献精子。
4. 具有临床意义的 ECG 异常的病史或存在，或者 QT 间期延长综合征的家族病史或存在。

5. 筛选时心电图异常发现：

   • 由研究者确定的具有临床意义的 ST/T 波异常
   • 无法确定 ECG 上的 QT 间期

   • 特定于肝功能受损患者：

     o QTcF > 480 毫秒（男性和女性）

   • 特定于健康对照参与者：

     • 男性 PR > 220 毫秒，QRS 复合波 > 120 毫秒，QTcF > 450 毫秒；女性 QTcF > 470ms。
6. 由研究者确定的具有临床意义的心脏传导异常
7. 具有临床意义的心血管疾病史（例如，充血性心力衰竭 NYHA II-IV 级、动脉粥样硬化、不稳定性高血压或未控制的高血压）
8. 过去 2 年内的精神疾病史可能会影响遵守协议要求的能力。
9. 3年内任何器官系统的恶性肿瘤病史，治疗或未治疗，无论是否复发或转移。 局部皮肤基底细胞癌、原位宫颈癌或肝细胞癌6个月以上接受局部消融治疗者可入组。
10. 最近（筛选的最后 3 年内）或复发的自主神经功能障碍史（例如 反复发作的昏厥心悸）。
11. 免疫缺陷病史，包括 HIV 检测结果呈阳性。
12. 任何可能显着改变药物的吸收、分布、代谢或排泄或可能危及参加研究的参与者的手术或医疗状况。
13. 胃肠道大手术史，如胃切除术、胃肠造口术、肠切除术或胆囊切除术（仅允许严重参与者进行胆囊切除术）
14. 给药前 1 个月内胰腺损伤或胰腺炎的病史或临床证据
15. 筛选时有尿路梗阻或排尿困难的证据
16. 在给药前 4 周内或当地法规要求的更长时间内使用研究药物（即参与任何临床研究），或在给药前服用研究药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）。
17. 食用塞维利亚橙子、葡萄柚、葡萄柚汁、杂交葡萄柚、柚子、石榴、杨桃或异域水果（及其果汁）和十字花科蔬菜（如抱子甘蓝、西兰花、卷心菜、花椰菜）前 14 天给药直至完成研究访问结束。 果汁（橙汁除外）和含有这些水果的产品也必须避免。
18. 在给药前和整个研究期间，在 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内给予延长 QT 间期的药物。
19. 在研究治疗开始后 4 周内使用过任何针对传染病的活疫苗。 冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗将在研究治疗给药前 2 周内受到限制，直至研究结束访视结束。
20. 参与者不愿意在给药前 48 小时戒酒，在基线时通过酒精呼吸测试确认，直到完成研究评估。
21. 在筛选前 1 个月内已知持续酗酒和/或药物滥用的参与者，或在筛选或基线评估期间进行的实验室化验表明存在此类滥用证据的参与者。 对于肝功能受损的参与者（第 2-4 组），如果阳性药物筛选是由于使用处方药治疗特定症状（如失眠或疼痛），则可以允许参与研究。 不健康饮酒定义为男性每天使用超过 24 克纯酒精，女性每天使用超过 12 克（12 克相当于约 300 毫升啤酒、100 毫升葡萄酒或 25 毫升烈酒）。
22. 给药前 8 周内献血或失血 500 mL 或更多。
23. 可能不可靠或易受伤害的参与者（例如，被拘留的人）和研究者判断不适合研究的人。
24. 参与者在第 1 天入住时冠状病毒 (SARS-CoV-2) 快速检测和 PCR 检测呈阳性。
25. 在筛选前 2 个月内有严重 COVID-19 病程（例如住院和/或体外膜氧合、机械通气）的参与者。

26. 筛选时的急性乙型或丙型肝炎感染或需要在筛选前完成治疗的活动性感染。

    健康参与者的其他排除标准（第 1 组）：

27. 给药前 2 周内出现重大疾病
28. ALT、AST、GGT 或 ALP ≥ 1.2 ULN 或总胆红素 ≥ ULN 或筛选或基线时 ALT、AST、GGT 或 ALP 中超过一个参数的任何升高 ≥ ULN。
29. 已知患有吉尔伯特综合症的参与者。
30. 筛选或基线时血红蛋白水平低于 ≤ LLN（除非研究者认为没有临床意义）。
31. 筛选或基线时血小板计数≤ LLN（除非研究者认为没有临床意义）。
32. 筛选时存在肾功能受损，如血清肌酐 > ULN 或尿液成分异常（例如白蛋白尿）所示。
33. 慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染。

34. 在研究治疗给药前 2 周内和已知影响 CYP3A4 的治疗给药前 4 周内服用任何处方药或非处方药、膳食补充剂、维生素或草药。 对乙酰氨基酚的有限使用（最多 2 克/天）是可以接受的，但必须记录在电子病例报告表 (eCRF) 的合并用药/重要非药物治疗页面中。

    轻度和中度肝功能损害参与者（第 2-3 组）：

35. 在筛选或基线时以下参数实验室值异常的肝损伤参与者：

    • 血红蛋白 < 9 克/分升。
    • 血小板计数 < 30 × 109/L。
    • 白细胞计数 < 2.5 × 109/L。
    • 总胆红素 > 8 mg/dL。
    • 血清淀粉酶 > 5 × ULN，无腹部症状（>2 x ULN，有腹部症状）
    • 国际标准化比值 (INR) > 2.5。
    • 校正血清钙 < 8.6 或 > 10.2 mg/dL。
36. 给药前 3 个月内有严重肝病并发症。
37. 给药前 1 个月内因肝病住院。
38. 参与者在过去的任何时间接受过肝移植并且正在接受免疫抑制治疗。
39. 需要每 3 周以上进行一次腹腔穿刺术来处理腹水的参与者被排除在外。 接受利尿剂治疗腹水的参与者可以入组，并根据利尿剂治疗期间的腹水程度分配 Child-Pugh 评分。 利尿剂剂量必须在给药前稳定 7 天。
40. 经颈静脉肝内门体分流术和/或已进行门腔静脉分流术。
41. 体格检查、心电图或实验室评估中有临床意义的异常发现，与已知的临床疾病不一致。
42. 在给药前 1 个月内对常规药物（处方药）进行重大改变或添加，但需要频繁调整剂量的药物改变除外，例如胰岛素、呋塞米 (Lasix)、Aldactone 或镇痛剂，这些药物可在给药前 14 天内进行剂量，由研究者和 BioVersys 商定。
43. 给药前 1 个月内出现活动性 3 级或 4 级肝性脑病。
44. 原发性胆汁性胆管炎或胆道梗阻。
45. 筛选前过去 3 个月内需要住院的胃肠道出血史。

46. 存在中度至重度肾功能受损，如以下任何或所有标准所示：

    • 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 < 50 mL/min 或 eGFR < 50 mL/min/1.73 m2 基于 CK-EPI 计算。
    • 血清肌酐 > 1.5 × ULN。
47. 体格检查、心电图或实验室评估中有临床意义的异常发现，与已知的临床疾病不一致
48. 给药前 2 周内发生可能危及研究参与者安全和/或改变研究结果（由研究者判断）的临床重大疾病
49. 其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况（例如，不受控制的糖尿病、活动性或不受控制的感染）可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守

50. 经 BioVersys 确认后，肝功能受损的参与者可继续接受治疗其当前疾病所需的药物，但在给药前 4 周内使用中度或强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂直至研究访问结束。

    严重肝损伤参与者（第 4 组）：

51. 在筛选或基线时以下参数实验室值异常的肝损伤参与者：

    • 血红蛋白 < 8.5 克/分升。
    • 血小板计数 < 30 × 109/L。
    • 白细胞计数 < 2.5 × 109/L。
    • 总胆红素 > 8 mg/dL。
    • 血清淀粉酶 > 5 × ULN，无腹部症状（> 2 x ULN，有腹部症状）。
    • 国际标准化比值 (INR) > 2.5。
52. 给药前 1 个月内肝病的严重并发症。
53. 参与者在过去的任何时间接受过肝移植并且正在接受免疫抑制治疗。
54. 需要每 3 周以上进行一次腹腔穿刺术来处理腹水的参与者被排除在外。 接受利尿剂治疗腹水的参与者可以入组，并根据利尿剂治疗期间的腹水程度分配 Child-Pugh 评分。 利尿剂剂量必须在给药前稳定 7 天。
55. 经颈静脉肝内门体分流术和/或已进行门腔静脉分流术。
56. 体格检查、心电图或实验室评估中有临床意义的异常发现，与已知的临床疾病不一致。
57. 在给药前 1 个月内对常规药物（处方药）进行重大改变或添加，但需要频繁调整剂量的药物改变除外，例如胰岛素、呋塞米 (Lasix)、Aldactone 或镇痛剂，这些药物可在给药前 14 天内进行剂量，由研究者和 BioVersys 商定。

58. 存在中度至重度肾功能受损，如以下任何或所有标准所示：

    • 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 < 50 mL/min 或 eGFR < 50 mL/min/1.73 m2 基于 CK-EPI 计算。
    • 血清肌酐 > 1.5 × ULN。
59. 给药前 1 个月内出现活动性 3 级或 4 级肝性脑病。
60. 原发性胆汁性胆管炎或胆道梗阻。
61. 筛选前过去 3 个月内需要住院的胃肠道出血史。
62. 给药前 2 周内发生可能危及研究参与者安全和/或改变研究结果（由研究者判断）的临床重大疾病
63. 其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况（例如，不受控制的糖尿病、活动性或不受控制的感染）可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守。
64. 经 BioVersys 确认后，肝功能受损的参与者可继续接受治疗其当前疾病所需的药物，但在给药前 4 周内使用中度或强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂直至研究访问结束。