Eine Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von BV100 bei Teilnehmern mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion

Einschlusskriterien:

Die wichtigsten Aufnahmekriterien werden sein:

Alle Teilnehmer (Gruppen 1-4):

1. Die Teilnehmer müssen vor der Durchführung von Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
2. Männliche und nicht gebärfähige potenzielle Frauen zwischen 18 und 75 Jahren, einschließlich

3. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die physiologisch und/oder anatomisch nicht in der Lage sind, schwanger zu werden, wie jetzt weiter beschrieben:

   • Sie sind postmenopausal, was durch 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhö mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechende Vorgeschichte von vasomotorischen Symptomen).
   • Sie hatten mindestens sechs Wochen zuvor eine bilaterale chirurgische Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine totale Hysterektomie oder eine bilaterale Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
4. Die Teilnehmer müssen mindestens 50,0 kg wiegen und einen BMI im Bereich von 18,0 bis einschließlich 38,0 kg/m2 für gesunde Teilnehmer beim Screening haben. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Leberfunktion ohne offensichtlichen Aszites sollte der BMI im Bereich von 18 bis 40 kg/m2 liegen. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Leberfunktion und offensichtlichem Aszites sollte der BMI im Bereich von 18 bis 45 kg/m2 liegen
5. Der Teilnehmer ist in der Lage, die Landessprache zu lesen, zu sprechen und zu verstehen, um die Anforderungen der Studie zu verstehen und zu erfüllen.

6. Muss Nichtraucher sein oder zustimmen, nicht mehr als 10 Zigaretten oder gleichwertige nikotinhaltige Produkte pro Tag zu rauchen, und verpflichtet sich, den Konsum während des Studienzeitraums nicht zu erhöhen

   Zusätzliche Einschlusskriterien für gesunde Teilnehmer (Gruppe 1):

7. Jeder Teilnehmer muss hinsichtlich Alter (+/- 10 Jahre), Geschlecht, Gewicht (+/- 20 %) und Raucherstatus mit einem Teilnehmer der Gruppen 2, 3 und/oder 4 übereinstimmen.

8. Die Vitalfunktionen im Sitzen müssen beim Screening und bei Baseline innerhalb der folgenden Bereiche liegen:

   • Körpertemperatur, einschließlich 35,0 bis 37,5 °C
   • Systolischer Blutdruck, 89 bis 140 mmHg, einschließlich
   • Diastolischer Blutdruck, 50 bis 90 mmHg, einschließlich
   • Pulsfrequenz, 40 bis 100 bpm, einschließlich

9. Gesunde Teilnehmer ohne klinisch signifikante Anomalien, die durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalzeichen, EKG und klinische Labortests bestimmt wurden

   Zusätzliche Einschlusskriterien für Teilnehmer mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Gruppen 2-4):

10. Teilnehmer mit Child-Pugh Clinical Assessment Score, berechnet gemäß der Child-Pugh-Klassifikation.

11. Die Vitalfunktionen im Sitzen müssen beim Screening und bei Baseline innerhalb der folgenden Bereiche liegen:

    • Körpertemperatur, einschließlich 35,0 bis 37,5 °C
    • Systolischer Blutdruck, 89 bis 160 mmHg, einschließlich
    • Diastolischer Blutdruck, 50 bis 100 mmHg, einschließlich
    • Pulsfrequenz, 40 bis 100 bpm, einschließlich
12. Stabiler Child-Pugh-Status bei Screening- und Baseline-Besuchen
13. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion und anderen stabilen medizinischen Störungen wie Diabetes, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Hypothyreose usw. sind teilnahmeberechtigt, sofern sie aufgrund der Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Vitalzeichen, des Elektrokardiogramms, und Labortests bei Screening und Baseline

Ausschlusskriterien:

Die wichtigsten Ausschlusskriterien werden sein:

Alle Teilnehmer (Gruppen 1-4):

1. Kontraindikation oder Überempfindlichkeit gegen die in dieser Studie verwendete Prüfverbindung/Verbindungsklasse oder Hilfsstoffe.
2. Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangere oder stillende Frauen.
3. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie benutzen während 8 Wochen nach der BV100-Einnahme ein Kondom beim Geschlechtsverkehr und dürfen in diesem 8-Wochen-Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Darüber hinaus dürfen männliche Teilnehmer 8 Wochen nach Einnahme des Studienmedikaments kein Sperma spenden.
4. Anamnese oder Vorhandensein von klinisch signifikanten EKG-Anomalien oder eine Familienanamnese oder das Vorhandensein eines verlängerten QT-Intervall-Syndroms.

5. Auffällige EKG-Befunde beim Screening:

   • Klinisch signifikante ST/T-Wellen-Anomalien, wie vom Prüfarzt festgestellt
   • Unfähigkeit, das QT-Intervall im EKG zu bestimmen

   • Speziell für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

     o QTcF > 480 ms (Männer und Frauen)

   • Spezifisch für gesunde Kontrollteilnehmer:

     • PR > 220 ms, QRS-Komplex > 120 ms, QTcF > 450 ms für Männer; QTcF > 470 ms für Frauen.
6. Klinisch signifikante Anomalie der Herzleitung, wie vom Prüfarzt festgestellt
7. Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV, Atherosklerose, labile Hypertonie oder unkontrollierte Hypertonie)
8. Anamnese einer psychiatrischen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, die die Fähigkeit zur Einhaltung der Protokollanforderungen beeinträchtigen kann.
9. Anamnestische bösartige Erkrankung eines beliebigen Organsystems, behandelt oder unbehandelt, innerhalb von 3 Jahren, unabhängig davon, ob es sich um ein Rezidiv oder Metastasen handelt. Personen mit lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkrebs oder hepatozellulärem Krebs, die vor mehr als 6 Monaten mit einer lokalen ablativen Therapie behandelt wurden, können aufgenommen werden.
10. Kürzliche (innerhalb der letzten 3 Jahre des Screenings) oder wiederkehrende Vorgeschichte einer autonomen Dysfunktion (z. wiederkehrende Episoden von ohnmächtigem Herzklopfen).
11. Vorgeschichte von Immunschwächekrankheiten, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses.
12. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern oder den Teilnehmer im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden könnte.
13. Vorgeschichte größerer Magen-Darm-Operationen wie Gastrektomie, Gastroenterostomie, Darmresektion oder Cholezystektomie (Cholezystektomie nur für schwere Teilnehmer erlaubt)
14. Anamnese oder klinischer Nachweis einer Pankreasverletzung oder Pankreatitis innerhalb der letzten 1 Monat vor der Dosierung
15. Anzeichen einer Harnobstruktion oder Schwierigkeiten bei der Entleerung beim Screening
16. Verwendung von Prüfpräparaten (d. h. Teilnahme an einer klinischen Prüfung) innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung oder länger, wenn dies durch lokale Vorschriften vorgeschrieben ist, oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Einnahme des Prüfpräparats vor der Verabreichung (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
17. Verzehr von Sevilla-Orangen, Grapefruit, Grapefruitsäften, Grapefruit-Hybriden, Pampelmusen, Granatäpfeln, Sternfrüchten oder exotischen Früchten (sowie deren Säften) und Kreuzblütlern (wie Rosenkohl, Brokkoli, Kohl, Blumenkohl) für 14 Tage vor Dosierung bis zum Ende des Studienbesuchs. Die Säfte (außer Orangensaft) und Produkte, die diese Früchte enthalten, müssen ebenfalls vermieden werden.
18. Verabreichung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Dosierung und während der gesamten Studie.
19. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Impfstoffe gegen die Coronavirus-Krankheit (COVID-19) werden innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung der Studienbehandlung bis zum Abschluss des Besuchs am Ende der Studie eingeschränkt.
20. Teilnehmer, die nicht bereit sind, 48 Stunden vor der Einnahme auf Alkohol zu verzichten, bestätigt durch einen Alkohol-Atemtest zu Studienbeginn und bis nach der Bewertung des Studienabschlusses.
21. Teilnehmer mit bekanntem anhaltendem Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch innerhalb von 1 Monat vor dem Screening oder Anzeichen eines solchen Missbrauchs, wie durch die während des Screenings durchgeführten Labortests oder Baseline-Bewertungen angezeigt. Teilnehmern mit eingeschränkter Leberfunktion (Gruppen 2–4) kann die Teilnahme an der Studie gestattet werden, wenn der positive Arzneimitteltest auf die Einnahme verschreibungspflichtiger Medikamente für ein bestimmtes Symptom wie Schlaflosigkeit oder Schmerzen zurückzuführen ist. Ungesunder Alkoholkonsum ist definiert als Konsum von mehr als 24 g reinem Alkohol pro Tag bei Männern und 12 g bei Frauen (12 g entsprechen ungefähr 300 ml Bier, 100 ml Wein oder 25 ml Spirituosen).
22. Spende oder Verlust von 500 ml oder mehr Blut innerhalb von 8 Wochen vor der Verabreichung.
23. Potenziell unzuverlässige oder gefährdete Teilnehmer (z. B. in Haft gehaltene Personen) und solche, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Studie beurteilt werden.
24. Der Teilnehmer hat beim Check-in an Tag 1 einen positiven Coronavirus (SARS-CoV-2)-Schnelltest und einen positiven PCR-Test.
25. Teilnehmer mit schwerem Verlauf von COVID-19 (z. B. Krankenhausaufenthalt und/oder extrakorporale Membranoxygenierung, mechanisch beatmet) innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening.

26. Akute Hepatitis-B- oder -C-Infektion beim Screening oder aktive Infektion, die eine Therapie erfordert und vor dem Screening nicht abgeschlossen wird.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für gesunde Teilnehmer (Gruppe 1):

27. Signifikante Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor der Einnahme
28. ALT, AST, GGT oder ALP ≥ 1,2 ULN ODER Gesamtbilirubin ≥ ULN ODER jede Erhöhung ≥ ULN von mehr als einem Parameter unter ALT, AST, GGT oder ALP beim Screening oder Baseline.
29. Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie das Gilbert-Syndrom haben.
30. Hämoglobinwerte unter ≤ LLN beim Screening oder Baseline (sofern vom Prüfarzt nicht als klinisch signifikant erachtet).
31. Thrombozytenzahl ≤ LLN beim Screening oder Baseline (sofern vom Prüfarzt nicht als klinisch signifikant erachtet).
32. Vorhandensein einer eingeschränkten Nierenfunktion, wie durch Serumkreatinin > ULN oder abnormale Urinbestandteile (z. B. Albuminurie) beim Screening angezeigt.
33. Chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.

34. Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln, Vitaminen oder pflanzlichen Heilmitteln innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung des Studienmedikaments und innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung für eine Behandlung, von der bekannt ist, dass sie CYP3A4 beeinflusst. Eine begrenzte Anwendung von Paracetamol (bis zu 2 g/Tag) ist akzeptabel, muss jedoch auf der Seite „Begleitmedikationen/signifikante nichtmedikamentöse Therapien“ der elektronischen Fallberichtsformulare (eCRF) dokumentiert werden.

    Teilnehmer mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung (Gruppen 2-3):

35. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion mit anormalen Laborwerten für die folgenden Parameter beim Screening oder Baseline:

    • Hämoglobin < 9 g/dl.
    • Thrombozytenzahl < 30 × 109/l.
    • Leukozytenzahl < 2,5 × 109/l.
    • Gesamtbilirubin > 8 mg/dl.
    • Serumamylase > 5 x ULN ohne abdominale Symptome (> 2 x ULN mit abdominalen Symptomen)
    • International standardisierte Ratio (INR) > 2,5.
    • Korrigiertes Serumkalzium < 8,6 oder > 10,2 mg/dl.
36. Schwere Komplikationen einer Lebererkrankung innerhalb der letzten 3 Monate vor der Verabreichung.
37. Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Lebererkrankung innerhalb des vorangegangenen 1 Monats vor der Verabreichung.
38. Der Teilnehmer hat zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit eine Lebertransplantation erhalten und befindet sich in einer immunsuppressiven Therapie.
39. Teilnehmer, die mehr als alle 3 Wochen eine Parazentese zur Behandlung von Aszites benötigen, sind ausgeschlossen. Teilnehmer, die Diuretika zur Behandlung von Aszites erhalten, können eingeschrieben werden und erhalten den Child-Pugh-Score für den Aszitesgrad während der Behandlung mit Diuretika. Die diuretische Dosis muss vor der Verabreichung 7 Tage lang stabil gewesen sein.
40. Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt und/oder portokavaler Shunt.
41. Klinisch signifikante abnorme Befunde bei körperlicher Untersuchung, EKG oder Laboruntersuchungen, die nicht mit einer bekannten klinischen Erkrankung übereinstimmen.
42. Signifikante Änderung oder Ergänzung der Routinemedikation (verschrieben) innerhalb von 1 Monat vor der Dosierung, mit Ausnahme von Änderungen der Medikation, die häufige Dosisanpassungen erfordern, wie z Dosierung, wie zwischen dem Prüfarzt und BioVersys vereinbart.
43. Aktive hepatische Enzephalopathie Grad 3 oder 4 innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung.
44. Primäre biliäre Cholangitis oder biliäre Obstruktion.
45. Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen, die innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening einen Krankenhausaufenthalt erforderten.

46. Vorhandensein einer mäßigen bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion, wie durch eines oder alle der folgenden Kriterien angezeigt:

    • Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 basierend auf CK-EPI-Berechnung.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
47. Klinisch signifikante abnorme Befunde bei körperlicher Untersuchung, EKG oder Laboruntersuchungen, die nicht mit einer bekannten klinischen Erkrankung übereinstimmen
48. Klinisch signifikante Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung, die die Sicherheit des Studienteilnehmers gefährden und/oder die Studienergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes verändern kann
49. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

50. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion können nach Bestätigung durch BioVersys weiterhin Medikamente erhalten, die zur Behandlung ihrer aktuellen Krankheit erforderlich sind, mit Ausnahme von mäßigen oder starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung bis zum Abschluss des Besuchs am Ende der Studie.

    Teilnehmer mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gruppe 4):

51. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion mit anormalen Laborwerten für die folgenden Parameter beim Screening oder Baseline:

    • Hämoglobin < 8,5 g/dl.
    • Thrombozytenzahl < 30 × 109/l.
    • Leukozytenzahl < 2,5 × 109/l.
    • Gesamtbilirubin > 8 mg/dl.
    • Serumamylase > 5 × ULN ohne abdominale Symptome (> 2 × ULN mit abdominalen Symptomen).
    • International standardisierte Ratio (INR) > 2,5.
52. Schwere Komplikationen einer Lebererkrankung innerhalb der letzten 1 Monate vor der Verabreichung.
53. Der Teilnehmer hat zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit eine Lebertransplantation erhalten und befindet sich in einer immunsuppressiven Therapie.
54. Teilnehmer, die mehr als alle 3 Wochen eine Parazentese zur Behandlung von Aszites benötigen, sind ausgeschlossen. Teilnehmer, die Diuretika zur Behandlung von Aszites erhalten, können eingeschrieben werden und erhalten den Child-Pugh-Score für den Aszitesgrad während der Behandlung mit Diuretika. Die diuretische Dosis muss vor der Verabreichung 7 Tage lang stabil gewesen sein.
55. Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt und/oder portokavaler Shunt.
56. Klinisch signifikante abnorme Befunde bei körperlicher Untersuchung, EKG oder Laboruntersuchungen, die nicht mit einer bekannten klinischen Erkrankung übereinstimmen.
57. Signifikante Änderung oder Ergänzung der Routinemedikation (verschrieben) innerhalb von 1 Monat vor der Dosierung, mit Ausnahme von Änderungen der Medikation, die häufige Dosisanpassungen erfordern, wie z Dosierung, wie zwischen dem Prüfarzt und BioVersys vereinbart.

58. Vorhandensein einer mäßigen bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion, wie durch eines oder alle der folgenden Kriterien angezeigt:

    • Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 basierend auf CK-EPI-Berechnung.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
59. Aktive hepatische Enzephalopathie Grad 3 oder 4 innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung.
60. Primäre biliäre Cholangitis oder biliäre Obstruktion.
61. Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen, die innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening einen Krankenhausaufenthalt erforderten.
62. Klinisch signifikante Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung, die die Sicherheit des Studienteilnehmers gefährden und/oder die Studienergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes verändern kann
63. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
64. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion können nach Bestätigung durch BioVersys weiterhin Medikamente erhalten, die zur Behandlung ihrer aktuellen Krankheit erforderlich sind, mit Ausnahme von mäßigen oder starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung bis zum Abschluss des Besuchs am Ende der Studie.