Badanie mające na celu ocenę farmakokinetyki BV100 u uczestników z różnymi stopniami zaburzeń czynności wątroby

Kryteria przyjęcia:

Głównymi kryteriami włączenia będą:

Wszyscy uczestnicy (Grupy 1-4):

1. Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych.
2. Mężczyźni i kobiety, które nie mogą mieć dzieci, w wieku od 18 do 75 lat włącznie

3. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które są fizjologicznie i/lub anatomicznie niezdolne do zajścia w ciążę, jak opisano poniżej:

   • Są po menopauzie, o czym świadczy 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku wywiad dotyczący objawów naczynioruchowych).
   • Co najmniej sześć tygodni wcześniej przeszły obustronne chirurgiczne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów. W przypadku samego wycięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolne badanie poziomu hormonów uznaje się, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę.
4. Uczestnicy muszą ważyć co najmniej 50,0 kg i mieć BMI w przedziale od 18,0 do 38,0 kg/m2 włącznie dla zdrowych uczestników Screeningu. W przypadku uczestników z zaburzeniami czynności wątroby bez jawnego wodobrzusza BMI powinno mieścić się w zakresie od 18 do 40 kg/m2. W przypadku uczestników z zaburzeniami czynności wątroby i jawnym wodobrzuszem BMI powinno mieścić się w zakresie od 18 do 45 kg/m2
5. Uczestnik potrafi czytać, mówić i rozumieć lokalny język, rozumieć i spełniać wymagania badania.

6. Musi być niepalący lub zgodzić się na palenie nie więcej niż 10 papierosów lub równoważnych produktów zawierających nikotynę dziennie i zobowiązać się do niezwiększania konsumpcji w okresie studiów

   Dodatkowe kryteria włączenia dla zdrowych uczestników (Grupa 1):

7. Każdy uczestnik musi pasować pod względem wieku (+/- 10 lat), płci, wagi (+/- 20%) i statusu palenia do uczestnika z grup 2, 3 i/lub 4.

8. Parametry życiowe w pozycji siedzącej muszą mieścić się w następujących zakresach podczas badania przesiewowego i linii bazowej:

   • Temperatura ciała od 35,0 do 37,5°C włącznie
   • Skurczowe ciśnienie krwi od 89 do 140 mmHg włącznie
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi, od 50 do 90 mmHg włącznie
   • Tętno od 40 do 100 uderzeń na minutę włącznie

9. Zdrowi uczestnicy bez klinicznie istotnych nieprawidłowości, określonych na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, parametrów życiowych, EKG i klinicznego testu laboratoryjnego

   Dodatkowe kryteria włączenia dla uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupy 2-4):

10. Uczestnicy z wynikiem oceny klinicznej Child-Pugh obliczonym zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh.

11. Parametry życiowe w pozycji siedzącej muszą mieścić się w następujących zakresach podczas badania przesiewowego i linii bazowej:

    • Temperatura ciała od 35,0 do 37,5°C włącznie
    • Skurczowe ciśnienie krwi od 89 do 160 mmHg włącznie
    • Rozkurczowe ciśnienie krwi, od 50 do 100 mmHg włącznie
    • Tętno od 40 do 100 uderzeń na minutę włącznie
12. Stabilny status Child-Pugh podczas wizyt przesiewowych i wyjściowych
13. Uczestnicy z upośledzoną czynnością wątroby i innymi stabilnymi chorobami, takimi jak cukrzyca, nadciśnienie, hiperlipidemia, niedoczynność tarczycy itp., kwalifikują się, o ile zostaną uznani za odpowiednich do rejestracji, jak określono na podstawie historii medycznej, badania fizykalnego, parametrów życiowych, elektrokardiogramu, oraz testy laboratoryjne na etapie badań przesiewowych i linii bazowej

Kryteria wyłączenia:

Głównymi kryteriami wykluczenia będą:

Wszyscy uczestnicy (Grupy 1-4):

1. Przeciwwskazanie lub nadwrażliwość na badany związek/klasę związków lub substancje pomocnicze stosowane w tym badaniu.
2. Kobiety w wieku rozrodczym lub kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Aktywni seksualnie mężczyźni, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku przez 8 tygodni po przyjęciu BV100 i nie mogą spłodzić dziecka w tym 8-tygodniowym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny. Ponadto uczestnikom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia przez 8 tygodni po przyjęciu badanego leku.
4. Historia lub obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości w EKG lub wywiad rodzinny lub obecność zespołu wydłużonego odstępu QT.

5. Nieprawidłowe wyniki EKG podczas badania przesiewowego:

   • Klinicznie istotne nieprawidłowości załamków ST/T określone przez Badacza
   • Niemożność określenia odstępu QT na EKG

   • Specyficzne dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

     o QTcF > 480 ms (mężczyźni i kobiety)

   • Specyficzne dla zdrowych uczestników kontroli:

     • PR > 220 ms, zespół QRS > 120 ms, QTcF > 450 ms dla mężczyzn; QTcF > 470 ms dla kobiet.
6. Klinicznie istotne zaburzenia przewodzenia serca określone przez badacza
7. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie (np. zastoinowa niewydolność serca II-IV klasy NYHA, miażdżyca, chwiejne nadciśnienie lub niekontrolowane nadciśnienie)
8. Historia chorób psychicznych w ciągu ostatnich 2 lat, które mogą zakłócać zdolność do przestrzegania wymagań protokołu.
9. Historia złośliwości dowolnego układu narządów, leczona lub nieleczona, w ciągu 3 lat, niezależnie od tego, czy występuje nawrót lub przerzuty. Osoby z miejscowym rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem szyjki macicy in situ lub rakiem wątrobowokomórkowym leczone miejscową terapią ablacyjną ponad 6 miesięcy temu mogą zostać włączone.
10. Niedawna (w ciągu ostatnich 3 lat badań przesiewowych) lub nawracająca historia dysfunkcji układu autonomicznego (np. nawracające epizody omdlenia, kołatanie serca).
11. Historia chorób niedoboru odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV.
12. Jakikolwiek stan chirurgiczny lub medyczny, który może znacząco zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków lub który może zagrozić uczestnikowi w przypadku udziału w badaniu.
13. Historia poważnych operacji przewodu pokarmowego, takich jak gastrektomia, gastroenterostomia, resekcja jelita lub cholecystektomia (cholecystektomia dozwolona tylko dla ciężkich uczestników)
14. Historia lub objawy kliniczne uszkodzenia trzustki lub zapalenia trzustki w ciągu 1 miesiąca poprzedzającego podanie dawki
15. Dowody na niedrożność dróg moczowych lub trudności w oddawaniu moczu podczas badania przesiewowego
16. Stosowanie leków eksperymentalnych (tj. udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym) w ciągu 4 tygodni przed dawkowaniem lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy, lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego środka przyjętego przed dawkowaniem (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).
17. Spożywanie sewilskich pomarańczy, grejpfrutów, soków grejpfrutowych, hybryd grejpfrutowych, pomelo, granatów, owoców gwiaździstych lub owoców egzotycznych (oraz ich soków) oraz warzyw krzyżowych (takich jak brukselka, brokuły, kapusta, kalafior) przez 14 dni przed dawkowania do czasu zakończenia wizyty kończącej badanie. Należy również unikać soków (z wyjątkiem soku pomarańczowego) i produktów zawierających te owoce.
18. Podawanie leków, które wydłużają odstęp QT w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem dawki iw trakcie badania.
19. Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Szczepionki przeciw koronawirusowi (COVID-19) będą ograniczone w ciągu 2 tygodni przed dawkowaniem badanego leku, aż do zakończenia wizyty kończącej badanie.
20. Uczestnicy, którzy nie chcą powstrzymać się od alkoholu na 48 godzin przed podaniem dawki, co potwierdzono testem na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu na początku badania i do czasu oceny zakończenia badania.
21. Uczestnicy, o których wiadomo, że nadużywali alkoholu i/lub narkotyków w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym lub dowodami takiego nadużywania wskazanymi przez testy laboratoryjne przeprowadzone podczas badania przesiewowego lub oceny wyjściowej. W przypadku uczestników z zaburzeniami czynności wątroby (grupy 2-4) udział w badaniu może być dopuszczony, jeśli pozytywny wynik testu na obecność leku wynika z przyjmowania leków na receptę w przypadku określonego objawu, takiego jak bezsenność lub ból. Niezdrowe spożywanie alkoholu definiuje się jako spożywanie ponad 24 g czystego alkoholu dziennie przez mężczyzn i 12 g przez kobiety (12 g odpowiada około 300 ml piwa, 100 ml wina lub 25 ml wódki).
22. Oddanie lub utrata 500 ml lub więcej krwi w ciągu 8 tygodni przed podaniem dawki.
23. Potencjalnie niewiarygodni lub narażeni uczestnicy (np. osoba przetrzymywana w areszcie) oraz osoby uznane przez badacza za nieodpowiednie do badania.
24. Uczestnik ma pozytywny wynik szybkiego testu na obecność koronawirusa (SARS-CoV-2) i pozytywny wynik testu PCR przy odprawie w dniu 1.
25. Uczestnik, który miał ciężki przebieg COVID-19 (np. hospitalizacja i/lub pozaustrojowe natlenianie membranowe, wentylacja mechaniczna) w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

26. Ostre zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C podczas badania przesiewowego lub aktywne zakażenie wymagające leczenia, które nie zostanie zakończone przed badaniem przesiewowym.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla zdrowych uczestników (Grupa 1):

27. Poważna choroba w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki
28. AlAT, AspAT, GGT lub ALP ≥ 1,2 GGN LUB stężenie bilirubiny całkowitej ≥ GGN LUB jakiekolwiek zwiększenie ≥ GGN więcej niż jednego parametru spośród ALT, AST, GGT lub ALP podczas badania przesiewowego lub na początku badania.
29. Uczestnicy, o których wiadomo, że mają zespół Gilberta.
30. Stężenie hemoglobiny poniżej ≤ DGN na etapie badania przesiewowego lub na początku badania (chyba że badacz uzna to za nieistotne klinicznie).
31. Liczba płytek krwi ≤ DGN na etapie badania przesiewowego lub na początku badania (chyba że badacz uzna to za nieistotne klinicznie).
32. Obecność upośledzonej czynności nerek, na co wskazuje stężenie kreatyniny w surowicy > GGN lub nieprawidłowe składniki moczu (np. albuminuria) podczas badania przesiewowego.
33. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

34. Przyjmowanie jakichkolwiek leków na receptę lub bez recepty, suplementów diety, witamin lub preparatów ziołowych w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki badanego leku i w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki w przypadku leczenia, o którym wiadomo, że wpływa na CYP3A4. Ograniczone stosowanie acetaminofenu (do 2 g dziennie) jest dopuszczalne, ale musi być udokumentowane na stronie Leki towarzyszące/Istotne terapie nielekowe w elektronicznych formularzach zgłoszeń przypadków (eCRF).

    Uczestnicy z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (grupy 2-3):

35. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby z nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi następujących parametrów podczas badania przesiewowego lub linii podstawowej:

    • Hemoglobina < 9 g/dl.
    • Liczba płytek krwi < 30 × 109/l.
    • Liczba białych krwinek < 2,5 × 109/l.
    • Bilirubina całkowita > 8 mg/dl.
    • Amylaza w surowicy > 5 × GGN bez objawów ze strony jamy brzusznej (>2 x GGN z objawami ze strony jamy brzusznej)
    • Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) > 2,5.
    • Skorygowane stężenie wapnia w surowicy < 8,6 lub > 10,2 mg/dl.
36. Ciężkie powikłania choroby wątroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed podaniem dawki.
37. Hospitalizacja z powodu choroby wątroby w ciągu 1 miesiąca poprzedzającego podanie dawki.
38. Uczestnik przeszedł kiedykolwiek w przeszłości przeszczep wątroby i jest w trakcie leczenia immunosupresyjnego.
39. Wykluczeni są uczestnicy wymagający paracentezy częściej niż co 3 tygodnie w leczeniu wodobrzusza. Uczestnicy, którzy otrzymują leki moczopędne w celu opanowania wodobrzusza, mogą zostać zarejestrowani i otrzymają punktację Child-Pugh dla stopnia wodobrzusza podczas leczenia moczopędnego. Dawka leku moczopędnego musi być stabilna przez 7 dni przed podaniem.
40. Przezszyjne wewnątrzwątrobowe przetoczenie wrotno-systemowe i/lub przeszły przetokę wrotno-kawalną.
41. Klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniu fizykalnym, EKG lub ocenach laboratoryjnych, niezgodne ze znaną chorobą kliniczną.
42. Znacząca zmiana lub uzupełnienie rutynowych leków (przepisanych na receptę) w ciągu 1 miesiąca przed dawkowaniem, z wyjątkiem zmian leków wymagających częstych modyfikacji dawek, takich jak insulina, furosemid (Lasix), Aldactone lub analgezja, które można wprowadzić w ciągu 14 dni przed dawkowania, zgodnie z ustaleniami między badaczem a firmą BioVersys.
43. Aktywna encefalopatia wątrobowa stopnia 3. lub 4. w ciągu 1 miesiąca przed podaniem dawki.
44. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych lub niedrożność dróg żółciowych.
45. Historia krwawienia z przewodu pokarmowego wymagającego hospitalizacji w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

46. Obecność umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek, na które wskazuje jedno lub wszystkie z poniższych kryteriów:

    • Klirens kreatyniny < 50 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 na podstawie obliczeń CK-EPI.
    • Kreatynina w surowicy > 1,5 × GGN.
47. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego, EKG lub oceny laboratoryjnej, niezgodne ze znaną chorobą kliniczną
48. Klinicznie istotna choroba w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki, która może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika badania i/lub zmienić wyniki badania w ocenie badacza
49. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne (np. niekontrolowana cukrzyca, aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem

50. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby mogą nadal otrzymywać leki wymagane do leczenia ich obecnej choroby po potwierdzeniu przez BioVersys, z wyjątkiem umiarkowanych lub silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki, aż do zakończenia wizyty kończącej badanie.

    Uczestnicy z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa 4):

51. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby z nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi następujących parametrów podczas badania przesiewowego lub linii podstawowej:

    • Hemoglobina < 8,5 g/dl.
    • Liczba płytek krwi < 30 × 109/l.
    • Liczba białych krwinek < 2,5 × 109/l.
    • Bilirubina całkowita > 8 mg/dl.
    • Amylaza w surowicy > 5 × GGN bez objawów brzusznych (>2 × GGN z objawami brzusznymi).
    • Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) > 2,5.
52. Ciężkie powikłania choroby wątroby w okresie poprzedzającym 1 miesiąc przed dawkowaniem.
53. Uczestnik przeszedł kiedykolwiek w przeszłości przeszczep wątroby i jest w trakcie leczenia immunosupresyjnego.
54. Wykluczeni są uczestnicy wymagający paracentezy częściej niż co 3 tygodnie w leczeniu wodobrzusza. Uczestnicy, którzy otrzymują leki moczopędne w celu opanowania wodobrzusza, mogą zostać zarejestrowani i otrzymają punktację Child-Pugh dla stopnia wodobrzusza podczas leczenia moczopędnego. Dawka leku moczopędnego musi być stabilna przez 7 dni przed podaniem.
55. Przezszyjne wewnątrzwątrobowe przetoczenie wrotno-systemowe i/lub przeszły przetokę wrotno-kawalną.
56. Klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniu fizykalnym, EKG lub ocenach laboratoryjnych, niezgodne ze znaną chorobą kliniczną.
57. Znacząca zmiana lub uzupełnienie rutynowych leków (przepisanych na receptę) w ciągu 1 miesiąca przed dawkowaniem, z wyjątkiem zmian leków wymagających częstych modyfikacji dawek, takich jak insulina, furosemid (Lasix), Aldactone lub analgezja, które można wprowadzić w ciągu 14 dni przed dawkowania, zgodnie z ustaleniami między badaczem a firmą BioVersys.

58. Obecność umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek, na które wskazuje jedno lub wszystkie z poniższych kryteriów:

    • Klirens kreatyniny < 50 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 na podstawie obliczeń CK-EPI.
    • Kreatynina w surowicy > 1,5 × GGN.
59. Aktywna encefalopatia wątrobowa stopnia 3. lub 4. w ciągu 1 miesiąca przed podaniem dawki.
60. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych lub niedrożność dróg żółciowych.
61. Historia krwawienia z przewodu pokarmowego wymagającego hospitalizacji w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
62. Klinicznie istotna choroba w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki, która może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika badania i/lub zmienić wyniki badania w ocenie badacza
63. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne (np. niekontrolowana cukrzyca, aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub naruszyć zgodność z protokołem.
64. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby mogą nadal otrzymywać leki wymagane do leczenia ich obecnej choroby po potwierdzeniu przez BioVersys, z wyjątkiem umiarkowanych lub silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki, aż do zakończenia wizyty kończącej badanie.