Tutkimus BV100:n farmakokinetiikan arvioimiseksi osallistujilla, joilla on eriasteista maksan vajaatoimintaa

Sisällyttämiskriteerit:

Tärkeimmät osallistumiskriteerit ovat:

Kaikki osallistujat (Ryhmät 1-4):

1. Osallistujien on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen seulontatoimenpiteiden suorittamista.
2. 18–75-vuotiaat miehet ja lapsettomat naiset

3. Naiset, jotka eivät ole raskaana, määritellään naisiksi, jotka ovat fysiologisesti ja/tai anatomisesti kyvyttömiä tulemaan raskaaksi, kuten nyt tarkemmin kuvataan:

   • Ne ovat postmenopausaalisia, mistä on osoituksena 12 kuukauden luonnollinen (spontaani) amenorrea, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopivat vasomotoriset oireet).
   • Heille on tehty molemminpuolinen kirurginen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohdinligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymisstatus on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen ei katsota olevan hedelmällistä.
4. Osallistujien tulee painaa vähintään 50,0 kg ja BMI:n on oltava alueella 18,0–38,0 kg/m2, mukaan lukien terveiden seulonnan osallistujien. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole selvää askitesta, BMI:n tulee olla välillä 18-40 kg/m2. Maksan vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden, joilla on selvä askites, BMI:n tulee olla välillä 18-45 kg/m2
5. Osallistuja osaa lukea, puhua ja ymmärtää paikallista kieltä, ymmärtää ja noudattaa tutkimuksen vaatimuksia.

6. On oltava tupakoimaton tai suostuttava polttamaan enintään 10 savuketta tai vastaavaa nikotiinipitoista tuotetta päivässä ja sitoutunut olemaan lisäämättä kulutusta tutkimusjakson aikana

   Lisäkriteerit terveille osallistujille (ryhmä 1):

7. Jokaisen osallistujan tulee vastata ryhmien 2, 3 ja/tai 4 osallistujaa iän (+/- 10 vuotta), sukupuolen, painon (+/- 20 %) ja tupakoinnin suhteen.

8. Istuvien elintoimintojen on oltava seuraavilla alueilla seulonnassa ja lähtötilanteessa:

   • Kehonlämpö 35,0 - 37,5 °C, mukaan lukien
   • Systolinen verenpaine, 89-140 mmHg, mukaan lukien
   • Diastolinen verenpaine, 50-90 mmHg, mukaan lukien
   • Pulssi, 40-100 bpm, mukaan lukien

9. Terveet osallistujat, joilla ei ole kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia aiemman sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, EKG:n ja kliinisen laboratoriotestin perusteella

   Lisäkriteerit lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville osallistujille (ryhmät 2-4):

10. Osallistujat, joilla on Child-Pugh-luokituksen mukaan laskettu kliininen Child-Pugh-arviointipiste.

11. Istuvien elintoimintojen on oltava seuraavilla alueilla seulonnassa ja lähtötilanteessa:

    • Kehonlämpö 35,0 - 37,5 °C, mukaan lukien
    • Systolinen verenpaine, 89-160 mmHg, mukaan lukien
    • Diastolinen verenpaine, 50-100 mmHg, mukaan lukien
    • Pulssi, 40-100 bpm, mukaan lukien
12. Vakaa Child-Pugh-tila seulonta- ja peruskäynneillä
13. Osallistujat, joilla on maksan vajaatoiminta ja muut vakaat lääketieteelliset häiriöt, kuten diabetes, verenpainetauti, hyperlipidemia, kilpirauhasen vajaatoiminta jne., ovat kelvollisia, kunhan heidän katsotaan olevan asianmukaisia ​​osallistumiseen aiemman sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, elektrokardiogrammin, ja laboratoriokokeet seulonta- ja lähtötasolla

Poissulkemiskriteerit:

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit ovat:

Kaikki osallistujat (Ryhmät 1-4):

1. Vasta-aihe tai yliherkkyys tässä tutkimuksessa käytetylle tutkittavalle yhdisteelle/yhdisteluokalle tai apuaineille.
2. Hedelmällisessä iässä oleva nainen tai raskaana oleva tai imettävä nainen.
3. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana 8 viikon ajan BV100:n saamisen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tämän 8 viikon aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy. Lisäksi miespuoliset osallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä 8 viikkoon tutkimuslääkkeen ottamisen jälkeen.
4. Kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia tai suvussa tai pidentyneen QT-ajan oireyhtymää.

5. Epänormaalit EKG-löydökset seulonnassa:

   • Kliinisesti merkittävät ST/T-aallon poikkeavuudet, jotka tutkija on määrittänyt
   • Kyvyttömyys määrittää QT-aikaa EKG:ssä

   • Erityisesti maksan vajaatoimintapotilaille:

     o QTcF > 480 ms (miehet ja naiset)

   • Erityisesti terveille kontrollin osallistujille:

     • PR > 220 ms, QRS-kompleksi > 120 ms, QTcF > 450 ms miehillä; QTcF > 470 ms naisilla.
6. Kliinisesti merkittävä sydämen johtumishäiriö, jonka tutkija on määrittänyt
7. Aiemmin kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. kongestiivinen sydämen vajaatoiminta NYHA:n luokka II-IV, ateroskleroosi, labiili verenpainetauti tai hallitsematon verenpainetauti)
8. Psykiatrinen sairaus viimeisen 2 vuoden aikana, mikä saattaa häiritä kykyä noudattaa protokollan vaatimuksia.
9. Minkä tahansa elinjärjestelmän pahanlaatuinen kasvain, hoidettu tai hoitamaton, kolmen vuoden sisällä riippumatta siitä, onko kyseessä uusiutuminen tai etäpesäkkeitä. Mukaan voidaan ottaa ne, joilla on paikallinen ihon tyvisolusyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä tai hepatosellulaarinen syöpä, joita on hoidettu paikallisella ablatiivisella hoidolla yli 6 kuukautta sitten.
10. Äskettäin (seulonnan viimeisten 3 vuoden aikana) tai toistuva autonominen toimintahäiriö (esim. toistuvat pyörtymisen jaksot sydämentykytys).
11. Aiemmin immuunikatosairauksia, mukaan lukien positiivinen HIV-testitulos.
12. Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka voi merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä tai joka voi vaarantaa osallistujan, jos hän osallistuu tutkimukseen.
13. Aiemmat suuret maha-suolikanavan leikkaukset, kuten gastrektomia, gastroenterostomia, suolen resektio tai kolekystektomia (kolekystektomia sallittu vain vakaville osallistujille)
14. Haimavaurion tai haimatulehduksen historia tai kliinisiä todisteita siitä edeltävän kuukauden aikana ennen annostelua
15. Näyttö virtsan tukkeutumisesta tai virtsaamisvaikeudesta seulonnassa
16. Tutkimuslääkkeiden käyttö (eli osallistuminen mihin tahansa kliiniseen tutkimukseen) 4 viikon sisällä ennen annostelua tai pidempään, jos paikalliset määräykset niin edellyttävät, tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen annostelua otetusta tutkimusaineesta (sen mukaan kumpi on pidempi).
17. Sevillan appelsiinien, greippien, greippimehujen, greippihybridien, pomelojen, granaattiomenoiden, tähtihedelmien tai eksoottisten hedelmien (sekä niiden mehujen) ja ristikukkaisten vihannesten (kuten ruusukaali, parsakaali, kaali, kukkakaali) kulutus 14 päivää ennen annostusta opintokäynnin loppuun asti. Myös mehuja (paitsi appelsiinimehua) ja näitä hedelmiä sisältäviä tuotteita tulee välttää.
18. QT-aikaa pidentävien lääkkeiden antaminen 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen annostelua ja koko tutkimuksen ajan.
19. Kaikkien elävien rokotteiden käyttö tartuntatauteja vastaan ​​4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Koronavirustautia (COVID-19) vastaan ​​annettavia rokotteita rajoitetaan 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon annosta, kunnes tutkimusmatka on päättynyt.
20. Osallistujat, jotka eivät halunneet pidättäytyä alkoholista 48 tuntia ennen annostelua, vahvistettiin alkoholin hengitystestillä lähtötilanteessa ja vasta tutkimuksen päättymisen arvioinnin jälkeen.
21. Osallistujat, joilla tiedetään olevan alkoholin ja/tai huumeiden väärinkäyttöä 1 kuukauden aikana ennen seulontaa tai todisteita tällaisesta väärinkäytöstä seulonnan tai lähtötilanteen aikana tehdyissä laboratoriomäärityksissä osoittamana. Osallistujat, joilla on maksan vajaatoiminta (ryhmät 2-4), voivat olla sallittuja tutkimukseen, jos positiivinen lääkeseulonta johtuu reseptilääkkeiden käytöstä tiettyyn oireeseen, kuten unettomuuteen tai kipuun. Epäterveellisen alkoholin käytöllä tarkoitetaan yli 24 g puhdasta alkoholia päivässä miehillä ja 12 g naisilla (12 g vastaa noin 300 ml olutta, 100 ml viiniä tai 25 ml väkeviä alkoholijuomia).
22. 500 ml tai enemmän verta luovutetaan tai menetetään 8 viikon sisällä ennen annostelua.
23. Mahdollisesti epäluotettavat tai haavoittuvassa asemassa olevat osallistujat (esim. säilöön pidetyt henkilöt) ja ne, jotka tutkija on arvioinut sopimattomiksi tutkimukseen.
24. Osallistujalla on positiivinen koronavirus (SARS-CoV-2) -pikatesti ja positiivinen PCR-testi sisäänkirjautumisen yhteydessä päivänä 1.
25. Osallistuja, jolla oli vaikea COVID-19-tauti (esim. sairaalahoito ja/tai kehon ulkopuolinen kalvohapetus, koneellinen ventilaatio) 2 kuukauden sisällä ennen seulontaa.

26. Akuutti hepatiitti B- tai C-infektio seulonnassa tai aktiivinen hoitoa vaativa infektio, jota ei saada päätökseen ennen seulontaa.

    Muut poissulkemiskriteerit terveille osallistujille (ryhmä 1):

27. Merkittävä sairaus 2 viikon aikana ennen annostelua
28. ALT, AST, GGT tai ALP ≥ 1,2 ULN TAI kokonaisbilirubiini ≥ ULN TAI mikä tahansa kohoaminen ≥ ULN useammalla kuin yhdellä parametrilla ALT, AST, GGT tai ALP seulonnassa tai lähtötilanteessa.
29. Osallistujat, joilla tiedetään olevan Gilbertin oireyhtymä.
30. Hemoglobiinitasot alle ≤ LLN:n seulonnassa tai lähtötilanteessa (ellei tutkija pidä sitä kliinisesti merkitsevänä).
31. Verihiutaleiden määrä ≤ LLN seulonnassa tai lähtötilanteessa (ellei tutkija pidä sitä kliinisesti merkittävänä).
32. Munuaisten vajaatoiminta, kuten seerumin kreatiniini > ULN, tai epänormaalit virtsan ainesosat (esim. albuminuria) osoittavat seulonnassa.
33. Krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C -infektio.

34. Kaikkien reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden, ravintolisien, vitamiinien tai rohdosvalmisteiden nauttiminen 2 viikon aikana ennen tutkimushoidon annosta ja 4 viikon sisällä ennen annostusta hoidossa, jonka tiedetään vaikuttavan CYP3A4:ään. Asetaaminofeenin rajoitettu käyttö (enintään 2 g/vrk) on hyväksyttävää, mutta se on dokumentoitava sähköisten tapausraporttilomakkeiden (eCRF) -sivulla Samanaikaiset lääkkeet / Merkittävät ei-lääkehoidot.

    Lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavat (ryhmät 2-3):

35. Osallistujat, joilla on maksan vajaatoiminta ja joilla on poikkeavia laboratorioarvoja seuraaville parametreille seulonnassa tai lähtötilanteessa:

    • Hemoglobiini < 9 g/dl.
    • Verihiutalemäärä < 30 × 109/l.
    • Valkosolujen määrä < 2,5 × 109/l.
    • Kokonaisbilirubiini > 8 mg/dl.
    • Seerumin amylaasi > 5 × ULN ilman vatsaoireita (> 2 x ULN ja vatsaoireita)
    • Kansainvälinen standardisoitu suhde (INR) > 2,5.
    • Korjattu seerumin kalsium < 8,6 tai > 10,2 mg/dl.
36. Vaikeat maksasairauden komplikaatiot 3 edellisen kuukauden aikana ennen annostelua.
37. Sairaalahoito maksasairauden vuoksi edellisen kuukauden aikana ennen annostelua.
38. Osallistuja on saanut maksansiirron milloin tahansa aiemmin ja hän on immunosuppressanttihoidossa.
39. Osallistujat, jotka vaativat paracenteesia useammin kuin 3 viikon välein askiteksen hoitoon, suljetaan pois. Osallistujat, jotka saavat diureetteja askiteksen hoitoon, voidaan ottaa mukaan, ja he saavat Child-Pugh-pisteet askites-asteesta diureettihoidon aikana. Diureettiannoksen on oltava vakaa 7 päivää ennen annostelua.
40. Transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shuntti ja/tai niille on tehty portacaval-shunting.
41. Kliinisesti merkittävät poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssä tai laboratoriotutkimuksissa, jotka eivät vastaa tunnettua kliinistä sairautta.
42. Merkittävä muutos tai lisäys rutiinilääkitykseen (määrätty) 1 kuukauden sisällä ennen annostelua, lukuun ottamatta muutoksia lääkkeisiin, jotka edellyttävät usein annosmuutoksia, kuten insuliinia, furosemidiä (Lasix), aldaktonia tai analgesiaa, jotka voidaan tehdä 14 päivän sisällä ennen annostelua. annostelu, kuten tutkija ja BioVersys ovat sopineet.
43. Aktiivinen 3. tai 4. asteen hepaattinen enkefalopatia kuukauden sisällä ennen annostelua.
44. Primaarinen sapen kolangiitti tai sapen tukos.
45. Ruoansulatuskanavan verenvuoto, joka vaati sairaalahoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana ennen seulontatutkimusta.

46. Keskivaikean tai vaikean munuaisten vajaatoiminnan esiintyminen minkä tahansa tai kaikkien seuraavista kriteereistä osoittaa:

    • Kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuna tai eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 CK-EPI-laskelman perusteella.
    • Seerumin kreatiniini > 1,5 × ULN.
47. Kliinisesti merkittäviä poikkeavia löydöksiä fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssä tai laboratoriotutkimuksissa, jotka eivät ole yhdenmukaisia ​​tunnetun kliinisen sairauden kanssa
48. Kliinisesti merkittävä sairaus 2 viikon sisällä ennen annostusta, joka voi vaarantaa tutkimukseen osallistujan turvallisuuden ja/tai muuttaa tutkimuksen tuloksia tutkijan arvioiden mukaan
49. Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet (esim. hallitsematon diabetes, aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen

50. Maksan vajaatoimintaa sairastavat osallistujat voivat jatkaa nykyisen sairautensa hoitoon tarvittavien lääkkeiden saamista BioVersysin vahvistamana, lukuun ottamatta kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä 4 viikon kuluessa ennen annostelua, kunnes tutkimuskäynnin päättyminen on päättynyt.

    Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat (ryhmä 4):

51. Osallistujat, joilla on maksan vajaatoiminta ja joilla on poikkeavia laboratorioarvoja seuraaville parametreille seulonnassa tai lähtötilanteessa:

    • Hemoglobiini < 8,5 g/dl.
    • Verihiutalemäärä < 30 × 109/l.
    • Valkosolujen määrä < 2,5 × 109/l.
    • Kokonaisbilirubiini > 8 mg/dl.
    • Seerumin amylaasi > 5 × ULN ilman vatsaoireita (> 2 x ULN ja vatsaoireita).
    • Kansainvälinen standardisoitu suhde (INR) > 2,5.
52. Vaikeat maksasairauden komplikaatiot edellisen kuukauden aikana ennen annostelua.
53. Osallistuja on saanut maksansiirron milloin tahansa aiemmin ja hän on immunosuppressanttihoidossa.
54. Osallistujat, jotka vaativat paracenteesia useammin kuin 3 viikon välein askiteksen hoitoon, suljetaan pois. Osallistujat, jotka saavat diureetteja askiteksen hoitoon, voidaan ottaa mukaan, ja he saavat Child-Pugh-pisteet askites-asteesta diureettihoidon aikana. Diureettiannoksen on oltava vakaa 7 päivää ennen annostelua.
55. Transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shuntti ja/tai niille on tehty portacaval-shunting.
56. Kliinisesti merkittävät poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssä tai laboratoriotutkimuksissa, jotka eivät vastaa tunnettua kliinistä sairautta.
57. Merkittävä muutos tai lisäys rutiinilääkitykseen (määrätty) 1 kuukauden sisällä ennen annostelua, lukuun ottamatta muutoksia lääkkeisiin, jotka edellyttävät usein annosmuutoksia, kuten insuliinia, furosemidiä (Lasix), aldaktonia tai analgesiaa, jotka voidaan tehdä 14 päivän sisällä ennen annostelua. annostelu, kuten tutkija ja BioVersys ovat sopineet.

58. Keskivaikean tai vaikean munuaisten vajaatoiminnan esiintyminen minkä tahansa tai kaikkien seuraavista kriteereistä osoittaa:

    • Kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuna tai eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 CK-EPI-laskelman perusteella.
    • Seerumin kreatiniini > 1,5 × ULN.
59. Aktiivinen 3. tai 4. asteen hepaattinen enkefalopatia kuukauden sisällä ennen annostelua.
60. Primaarinen sapen kolangiitti tai sapen tukos.
61. Ruoansulatuskanavan verenvuoto, joka vaati sairaalahoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana ennen seulontatutkimusta.
62. Kliinisesti merkittävä sairaus 2 viikon sisällä ennen annostusta, joka voi vaarantaa tutkimukseen osallistujan turvallisuuden ja/tai muuttaa tutkimuksen tuloksia tutkijan arvioiden mukaan
63. Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet (esim. hallitsematon diabetes, aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen.
64. Maksan vajaatoimintaa sairastavat osallistujat voivat jatkaa nykyisen sairautensa hoitoon tarvittavien lääkkeiden saamista BioVersysin vahvistamana, lukuun ottamatta kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä 4 viikon kuluessa ennen annostelua, kunnes tutkimuskäynnin päättyminen on päättynyt.