Um estudo para avaliar a farmacocinética do BV100 em participantes com vários graus de insuficiência hepática

Critério de inclusão:

Os principais critérios de inclusão serão:

Todos os participantes (Grupos 1-4):

1. Os participantes devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de qualquer procedimento de triagem.
2. Mulheres do sexo masculino e não grávidas com idade entre 18 e 75 anos, inclusive

3. Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como mulheres fisiologicamente e/ou anatomicamente incapazes de engravidar, conforme descrito agora:

   • Elas estão na pós-menopausa, conforme evidenciado por 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (p. história apropriada para a idade de sintomas vasomotores).
   • Tiveram ooforectomia cirúrgica bilateral (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral pelo menos seis semanas antes. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal, ela é considerada sem potencial para engravidar.
4. Os participantes devem pesar pelo menos 50,0 kg e devem ter um IMC dentro da faixa de 18,0 a 38,0 kg/m2, inclusive, para participantes saudáveis ​​na triagem. Para participantes com insuficiência hepática sem ascite evidente, o IMC deve estar na faixa de 18 a 40 kg/m2. Para participantes com insuficiência hepática com ascite evidente, o IMC deve estar na faixa de 18 a 45 kg/m2
5. O participante é capaz de ler, falar e entender o idioma local, entender e cumprir os requisitos do estudo.

6. Deve ser um não fumante ou concordar em fumar não mais do que 10 cigarros ou produtos equivalentes contendo nicotina por dia e se comprometer a não aumentar o consumo durante o período do estudo

   Critérios de inclusão adicionais para participantes saudáveis ​​(Grupo 1):

7. Cada participante deve corresponder em idade (+/- 10 anos), sexo, peso (+/- 20%) e tabagismo a um participante dos Grupos 2, 3 e/ou 4.

8. Os sinais vitais sentados devem estar dentro dos seguintes intervalos na triagem e na linha de base:

   • Temperatura corporal, 35,0 a 37,5°C, inclusive
   • Pressão arterial sistólica, 89 a 140 mmHg, inclusive
   • Pressão arterial diastólica, 50 a 90 mmHg, inclusive
   • Freqüência de pulso, 40 a 100 bpm, inclusive

9. Participantes saudáveis ​​sem anormalidades clinicamente significativas, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG e teste de laboratório clínico

   Critérios adicionais de inclusão para participantes com insuficiência hepática leve, moderada e grave (Grupos 2-4):

10. Participantes com Pontuação de Avaliação Clínica de Child-Pugh calculada de acordo com a classificação de Child-Pugh.

11. Os sinais vitais sentados devem estar dentro dos seguintes intervalos na triagem e na linha de base:

    • Temperatura corporal, 35,0 a 37,5°C, inclusive
    • Pressão arterial sistólica, 89 a 160 mmHg, inclusive
    • Pressão arterial diastólica, 50 a 100 mmHg, inclusive
    • Freqüência de pulso, 40 a 100 bpm, inclusive
12. Status de Child-Pugh estável nas consultas de triagem e linha de base
13. Participantes com função hepática prejudicada e outros distúrbios médicos estáveis, como diabetes, hipertensão, hiperlipidemia, hipotireoidismo, etc., são elegíveis, desde que sejam considerados adequados para inscrição, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma, e testes de laboratório na triagem e linha de base

Critério de exclusão:

Os principais critérios de exclusão serão:

Todos os participantes (Grupos 1-4):

1. Contra-indicação ou hipersensibilidade ao composto experimental/classe de composto ou excipientes sendo usados ​​neste estudo.
2. Mulher em idade fértil, ou mulheres grávidas ou lactantes.
3. Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual por 8 semanas após a ingestão do BV100 e não devem ser pais de uma criança neste período de 8 semanas. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem doar esperma por 8 semanas após a ingestão do medicamento do estudo.
4. História ou presença de anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas ou história familiar ou presença de síndrome do intervalo QT prolongado.

5. Achados anormais de ECG na triagem:

   • Anormalidades clinicamente significativas da onda ST/T conforme determinado pelo investigador
   • Incapacidade de determinar o intervalo QT no ECG

   • Específico para pacientes com insuficiência hepática:

     o QTcF > 480 ms (homens e mulheres)

   • Específico para participantes de controle saudáveis:

     • PR > 220 ms, complexo QRS > 120 ms, QTcF > 450ms para homens; QTcF > 470ms para mulheres.
6. Anormalidade de condução cardíaca clinicamente significativa, conforme determinado pelo investigador
7. História de doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva Classe II-IV da NYHA, aterosclerose, hipertensão lábil ou hipertensão não controlada)
8. História de doença psiquiátrica nos últimos 2 anos que possa interferir na capacidade de cumprir os requisitos do protocolo.
9. História de malignidade de qualquer sistema orgânico, tratado ou não, há 3 anos, independentemente de haver recorrência ou metástases. Aqueles com carcinoma basocelular localizado da pele, câncer cervical in situ ou câncer hepatocelular tratados com terapia ablativa local há mais de 6 meses podem ser inscritos.
10. História recente (nos últimos 3 anos de triagem) ou recorrente de disfunção autonômica (p. episódios recorrentes de desmaio, palpitações).
11. História de doenças de imunodeficiência, incluindo resultado positivo de teste de HIV.
12. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas ou que possa colocar em risco o participante em caso de participação no estudo.
13. História de grande cirurgia do trato gastrointestinal, como gastrectomia, gastroenterostomia, ressecção intestinal ou colecistectomia (colecistectomia permitida apenas para participantes graves)
14. História ou evidência clínica de lesão pancreática ou pancreatite no mês anterior à administração
15. Evidência de obstrução urinária ou dificuldade em urinar na triagem
16. Uso de drogas experimentais (ou seja, participação em qualquer investigação clínica) dentro de 4 semanas antes da dosagem ou mais, se exigido pela regulamentação local, ou dentro de 5 meias-vidas do agente experimental tomado antes da dosagem (o que for mais longo).
17. Consumo de laranjas de Sevilha, toranja, sucos de toranja, híbridos de toranja, pomelos, romãs, carambola ou frutas exóticas (bem como seus sucos) e vegetais crucíferos (como couve de Bruxelas, brócolis, repolho, couve-flor) por 14 dias antes da dosagem até a conclusão da visita de fim de estudo. Os sucos (exceto suco de laranja) e produtos que contenham essas frutas também devem ser evitados.
18. Administração de medicamentos que prolongam o intervalo QT em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da dosagem e durante o estudo.
19. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo. As vacinas contra a doença de coronavírus (COVID-19) serão restritas dentro de 2 semanas antes da dosagem do tratamento do estudo até a conclusão da visita de fim do estudo.
20. Participantes que não desejam se abster de álcool 48 horas antes da dosagem, confirmado pelo teste de álcool no início do estudo e até depois da avaliação de conclusão do estudo.
21. Participantes com abuso conhecido de álcool e/ou drogas no período de 1 mês antes da triagem ou evidência de tal abuso, conforme indicado pelos ensaios laboratoriais realizados durante a triagem ou avaliações iniciais. Para participantes com função hepática prejudicada (grupos 2-4), a participação no estudo pode ser permitida, se a triagem de drogas positiva for devida ao uso de medicamentos prescritos para um sintoma específico, como insônia ou dor. O uso não saudável de álcool é definido como o uso de mais de 24 g de álcool puro por dia para homens e 12 g para mulheres (12 g equivalem a aproximadamente 300 mL de cerveja, 100 mL de vinho ou 25 mL de destilados).
22. Doação ou perda de 500 mL ou mais de sangue dentro de 8 semanas antes da dosagem.
23. Participantes potencialmente não confiáveis ​​ou vulneráveis ​​(por exemplo, pessoa mantida em detenção) e aqueles julgados pelo investigador como inadequados para o estudo.
24. O participante tem teste rápido de coronavírus (SARS-CoV-2) positivo e teste de PCR positivo no check-in no primeiro dia.
25. Participante que teve curso grave de COVID-19 (por exemplo, hospitalização e/ou oxigenação por membrana extracorpórea, ventilação mecânica) dentro de 2 meses antes da triagem.

26. Infecção aguda por hepatite B ou C na triagem ou infecção ativa que requer terapia que não será concluída antes da triagem.

    Critérios de exclusão adicionais para participantes saudáveis ​​(Grupo 1):

27. Doença significativa nas 2 semanas anteriores à administração
28. ALT, AST, GGT ou ALP ≥ 1,2 LSN OU bilirrubina total ≥ LSN OU qualquer elevação ≥ LSN de mais de um parâmetro entre ALT, AST, GGT ou ALP na triagem ou linha de base.
29. Participantes conhecidos por terem a síndrome de Gilbert.
30. Níveis de hemoglobina abaixo de ≤ LLN na triagem ou na linha de base (a menos que não sejam considerados clinicamente significativos pelo investigador).
31. Contagem de plaquetas ≤ LLN na triagem ou linha de base (a menos que seja considerado não clinicamente significativo pelo investigador).
32. Presença de função renal prejudicada conforme indicado por creatinina sérica > LSN ou constituintes urinários anormais (por exemplo, albuminúria) na triagem.
33. Infecção crônica por hepatite B ou hepatite C.

34. Ingestão de qualquer medicação prescrita ou não prescrita, suplementos dietéticos, vitaminas ou remédios fitoterápicos dentro de 2 semanas antes da dosagem do tratamento do estudo e dentro de 4 semanas antes da dosagem para o tratamento conhecido por afetar o CYP3A4. O uso limitado de acetaminofeno (até 2 g/dia) é aceitável, mas deve ser documentado na página Medicamentos concomitantes/terapias não medicamentosas significativas dos Formulários eletrônicos de relato de caso (eCRF).

    Participantes com insuficiência hepática leve e moderada (Grupos 2-3):

35. Participantes com insuficiência hepática com valores laboratoriais anormais para os seguintes parâmetros na triagem ou linha de base:

    • Hemoglobina < 9 g/dL.
    • Contagem de plaquetas < 30 × 109/L.
    • Contagem de glóbulos brancos < 2,5 × 109/L.
    • Bilirrubina total > 8 mg/dL.
    • Amilase sérica > 5 × LSN sem sintomas abdominais (>2 x LSN com sintomas abdominais)
    • Razão padronizada internacional (INR) > 2,5.
    • Cálcio sérico corrigido < 8,6 ou > 10,2 mg/dL.
36. Complicações graves de doença hepática nos últimos 3 meses antes da administração.
37. Hospitalização devido a doença hepática no mês anterior à administração.
38. O participante recebeu transplante de fígado em qualquer momento no passado e está em terapia imunossupressora.
39. Os participantes que necessitam de paracentese mais do que a cada 3 semanas para o tratamento da ascite são excluídos. Os participantes que estão recebendo diuréticos para controlar a ascite podem ser inscritos e receberão a pontuação de Child-Pugh para o grau de ascite durante o tratamento diurético. A dose do diurético deve ter se mantido estável por 7 dias antes da dosagem.
40. Shunt portossistêmico intra-hepático transjugular e/ou submetido a shunt portacava.
41. Achados anormais clinicamente significativos no exame físico, ECG ou avaliações laboratoriais, não consistentes com doença clínica conhecida.
42. Alteração significativa ou adição à medicação de rotina (prescrito) dentro de 1 mês antes da administração, exceto para alterações na medicação que requerem ajustes de dose frequentes, como insulina, furosemida (Lasix), Aldactone ou analgesia, que podem ser feitas até 14 dias antes da administração dosagem, conforme acordado entre o investigador e a BioVersys.
43. Encefalopatia hepática ativa de Grau 3 ou 4 no período de 1 mês antes da administração.
44. Colangite biliar primária ou obstrução biliar.
45. História de sangramento gastrointestinal requerendo hospitalização nos últimos 3 meses antes da triagem.

46. Presença de insuficiência renal moderada a grave indicada por qualquer um ou todos os seguintes critérios:

    • Depuração de creatinina < 50 mL/min calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 com base no cálculo CK-EPI.
    • Creatinina sérica > 1,5 × LSN.
47. Achados anormais clinicamente significativos no exame físico, ECG ou avaliações laboratoriais, não consistentes com doença clínica conhecida
48. Doença clinicamente significativa dentro de 2 semanas antes da dosagem que pode comprometer a segurança do participante do estudo e/ou alterar os resultados do estudo conforme julgado pelo investigador
49. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes (por exemplo, diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo

50. Os participantes com insuficiência hepática podem continuar a receber os medicamentos necessários para tratar sua doença atual após a confirmação da BioVersys, com exceção de indutores ou inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 dentro de 4 semanas antes da dosagem até a conclusão da visita final do estudo.

    Participantes com insuficiência hepática grave (Grupo 4):

51. Participantes com insuficiência hepática com valores laboratoriais anormais para os seguintes parâmetros na triagem ou linha de base:

    • Hemoglobina < 8,5 g/dL.
    • Contagem de plaquetas < 30 × 109/L.
    • Contagem de glóbulos brancos < 2,5 × 109/L.
    • Bilirrubina total > 8 mg/dL.
    • Amilase sérica > 5 × LSN sem sintomas abdominais (>2 x LSN com sintomas abdominais).
    • Razão padronizada internacional (INR) > 2,5.
52. Complicações graves de doença hepática nos 1 meses anteriores à administração.
53. O participante recebeu transplante de fígado em qualquer momento no passado e está em terapia imunossupressora.
54. Os participantes que necessitam de paracentese mais do que a cada 3 semanas para o tratamento da ascite são excluídos. Os participantes que estão recebendo diuréticos para controlar a ascite podem ser inscritos e receberão a pontuação de Child-Pugh para o grau de ascite durante o tratamento diurético. A dose do diurético deve ter se mantido estável por 7 dias antes da dosagem.
55. Shunt portossistêmico intra-hepático transjugular e/ou submetido a shunt portacava.
56. Achados anormais clinicamente significativos no exame físico, ECG ou avaliações laboratoriais, não consistentes com doença clínica conhecida.
57. Alteração significativa ou adição à medicação de rotina (prescrito) dentro de 1 mês antes da administração, exceto para alterações na medicação que requerem ajustes de dose frequentes, como insulina, furosemida (Lasix), Aldactone ou analgesia, que podem ser feitas até 14 dias antes da administração dosagem, conforme acordado entre o investigador e a BioVersys.

58. Presença de insuficiência renal moderada a grave indicada por qualquer um ou todos os seguintes critérios:

    • Depuração de creatinina < 50 mL/min calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 com base no cálculo CK-EPI.
    • Creatinina sérica > 1,5 × LSN.
59. Encefalopatia hepática ativa de Grau 3 ou 4 no período de 1 mês antes da administração.
60. Colangite biliar primária ou obstrução biliar.
61. História de sangramento gastrointestinal requerendo hospitalização nos últimos 3 meses antes da triagem.
62. Doença clinicamente significativa dentro de 2 semanas antes da dosagem que pode comprometer a segurança do participante do estudo e/ou alterar os resultados do estudo conforme julgado pelo investigador
63. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes (por exemplo, diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada) que possam causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo.
64. Os participantes com insuficiência hepática podem continuar a receber os medicamentos necessários para tratar sua doença atual após a confirmação da BioVersys, com exceção de indutores ou inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 dentro de 4 semanas antes da dosagem até a conclusão da visita final do estudo.