Исследование по оценке фармакокинетики BV100 у участников с различной степенью печеночной недостаточности

Критерии включения:

Основными критериями включения будут:

Все участники (группы 1-4):

1. Участники должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения любых процедур скрининга.
2. Мужчины и не детородные потенциальные женщины в возрасте от 18 до 75 лет включительно

3. Женщины, не способные к деторождению, определяются как женщины, которые физиологически и/или анатомически неспособны забеременеть, как описано ниже:

   • Они являются постменопаузальными, о чем свидетельствует 12-месячная естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту анамнез вазомоторных симптомов).
   • У них была двусторонняя хирургическая овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до этого. В случае одной лишь овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
4. Участники должны весить не менее 50,0 кг и иметь ИМТ в пределах от 18,0 до 38,0 кг/м2 включительно для здоровых участников скрининга. Для участников с печеночной недостаточностью без явного асцита ИМТ должен быть в пределах от 18 до 40 кг/м2. Для участников с печеночной недостаточностью и явным асцитом ИМТ должен быть в пределах от 18 до 45 кг/м2.
5. Участник может читать, говорить и понимать местный язык, понимать и соблюдать требования исследования.

6. Должен быть некурящим или согласиться курить не более 10 сигарет или эквивалентных никотинсодержащих продуктов в день и обязуется не увеличивать потребление в течение периода исследования.

   Дополнительные критерии включения для здоровых участников (группа 1):

7. Каждый участник должен совпадать по возрасту (+/- 10 лет), полу, весу (+/- 20%) и статусу курения с участником групп 2, 3 и/или 4.

8. Показатели жизнедеятельности сидя должны находиться в следующих диапазонах при скрининге и исходном уровне:

   • Температура тела от 35,0 до 37,5°С включительно
   • Систолическое артериальное давление от 89 до 140 мм рт.ст. включительно
   • Диастолическое артериальное давление от 50 до 90 мм рт.ст. включительно
   • Частота пульса от 40 до 100 ударов в минуту включительно

9. Здоровые участники без клинически значимых отклонений, определяемых историей болезни, физическим осмотром, жизненно важными показателями, ЭКГ и клиническими лабораторными тестами.

   Дополнительные критерии включения для участников с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (группы 2-4):

10. Участники с баллом клинической оценки Чайлд-Пью, рассчитанным по классификации Чайлд-Пью.

11. Показатели жизнедеятельности сидя должны находиться в следующих диапазонах при скрининге и исходном уровне:

    • Температура тела от 35,0 до 37,5°С включительно
    • Систолическое артериальное давление от 89 до 160 мм рт.ст. включительно
    • Диастолическое артериальное давление от 50 до 100 мм рт.ст. включительно
    • Частота пульса от 40 до 100 ударов в минуту включительно
12. Стабильный статус Чайлд-Пью при скрининге и исходных посещениях
13. Участники с нарушением функции печени и другими стабильными заболеваниями, такими как диабет, гипертония, гиперлипидемия, гипотиреоз и т. д., имеют право на участие, если они считаются подходящими для зачисления, что определяется историей болезни, физическим осмотром, жизненно важными показателями, электрокардиограммой, и лабораторные тесты при скрининге и исходном уровне

Критерий исключения:

Основными критериями исключения будут:

Все участники (группы 1-4):

1. Противопоказание или повышенная чувствительность к исследуемому соединению/классу соединений или вспомогательным веществам, используемым в этом исследовании.
2. Женщины детородного возраста, беременные или кормящие женщины.
3. Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта в течение 8 недель после приема BV100, и не должны иметь ребенка в течение этого 8-недельного периода. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость. Кроме того, участники мужского пола не должны сдавать сперму в течение 8 недель после приема исследуемого препарата.
4. История или наличие клинически значимых отклонений ЭКГ или семейный анамнез или наличие синдрома удлиненного интервала QT.

5. Аномальные результаты ЭКГ при скрининге:

   • Клинически значимые аномалии ST/T по определению исследователя
   • Невозможность определения интервала QT на ЭКГ

   • Специально для пациентов с печеночной недостаточностью:

     o QTcF > 480 мс (самцы и самки)

   • Специально для здоровых участников контроля:

     • PR> 220 мс, комплекс QRS> 120 мс, QTcF> 450 мс для мужчин; QTcF > 470 мс для женщин.
6. Клинически значимое нарушение сердечной проводимости по определению исследователя
7. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе (например, застойная сердечная недостаточность класса II-IV по NYHA, атеросклероз, лабильная гипертензия или неконтролируемая гипертензия)
8. Наличие в анамнезе психического заболевания в течение последних 2 лет, которое может помешать выполнению требований протокола.
9. Злокачественное новообразование любой системы органов, леченное или нелеченное, в течение 3 лет, независимо от наличия рецидива или метастазов. Могут быть зачислены пациенты с локализованной базально-клеточной карциномой кожи, раком шейки матки in situ или гепатоцеллюлярным раком, получавшие местную абляционную терапию более 6 месяцев назад.
10. Недавняя (в течение последних 3 лет скрининга) или рецидивирующая вегетативная дисфункция в анамнезе (например, повторяющиеся эпизоды обморочного сердцебиения).
11. Иммунодефицитные заболевания в анамнезе, в том числе положительный результат теста на ВИЧ.
12. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарств или может поставить под угрозу участника в случае участия в исследовании.
13. История крупных операций на желудочно-кишечном тракте, таких как гастрэктомия, гастроэнтеростомия, резекция кишечника или холецистэктомия (холецистэктомия разрешена только для тяжелых участников)
14. История или клинические признаки повреждения поджелудочной железы или панкреатита в течение предшествующего 1 месяца до введения дозы
15. Признаки обструкции мочевыводящих путей или затруднения мочеиспускания при скрининге
16. Использование исследуемых препаратов (т. е. участие в любом клиническом исследовании) в течение 4 недель до введения дозы или дольше, если это требуется местным законодательством, или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, принятого до введения дозы (в зависимости от того, что дольше).
17. Употребление севильских апельсинов, грейпфрутов, грейпфрутовых соков, гибридов грейпфрутов, помело, гранатов, карамболы или экзотических фруктов (а также их соков) и овощей семейства крестоцветных (таких как брюссельская капуста, брокколи, капуста, цветная капуста) в течение 14 дней до дозирования до завершения визита в конце исследования. Также следует избегать соков (кроме апельсинового) и продуктов, содержащих эти фрукты.
18. Введение препаратов, удлиняющих интервал QT, в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до дозирования и на протяжении всего исследования.
19. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 4 недель после начала лечения. Вакцины против коронавирусной болезни (COVID-19) будут ограничены в течение 2 недель до введения дозы исследуемого препарата до завершения визита в конце исследования.
20. Участники, не желающие воздерживаться от употребления алкоголя за 48 часов до введения дозы, что подтверждается тестом на содержание алкоголя в дыхании на исходном уровне и до оценки завершения исследования.
21. Участники с известным продолжающимся злоупотреблением алкоголем и / или наркотиками в течение 1 месяца до скрининга или доказательствами такого злоупотребления, как указано лабораторными анализами, проведенными во время скрининга или исходных оценок. Для участников с нарушением функции печени (группы 2-4) участие в исследовании может быть разрешено, если положительный результат скрининга связан с использованием рецептурных препаратов для лечения определенного симптома, такого как бессонница или боль. Нездоровое употребление алкоголя определяется как употребление более 24 г чистого алкоголя в день для мужчин и 12 г для женщин (12 г соответствует примерно 300 мл пива, 100 мл вина или 25 мл спиртных напитков).
22. Пожертвование или потеря 500 мл или более крови в течение 8 недель до дозирования.
23. Потенциально ненадежные или уязвимые участники (например, лица, содержащиеся под стражей) и лица, признанные следователем непригодными для исследования.
24. Участник имеет положительный экспресс-тест на коронавирус (SARS-CoV-2) и положительный результат ПЦР при регистрации в День-1.
25. Участник, у которого было тяжелое течение COVID-19 (например, госпитализация и/или экстракорпоральная мембранная оксигенация, искусственная вентиляция легких) в течение 2 месяцев до скрининга.

26. Острая инфекция гепатита В или С во время скрининга или активная инфекция, требующая лечения, которое не будет завершено до скрининга.

    Дополнительные критерии исключения для здоровых участников (группа 1):

27. Серьезное заболевание в течение 2 недель до дозирования
28. АЛТ, АСТ, ГГТ или ЩФ ≥ 1,2 ВГН ИЛИ общий билирубин ≥ ВГН ИЛИ любое повышение ≥ ВГН более чем одного параметра среди АЛТ, АСТ, ГГТ или ЩФ при скрининге или исходном уровне.
29. Известно, что у участников синдром Жильбера.
30. Уровни гемоглобина ниже ≤ LLN при скрининге или исходном уровне (если только исследователь не считает клинически значимым).
31. Количество тромбоцитов ≤ LLN при скрининге или исходном уровне (если исследователь не считает клинически значимым).
32. Наличие нарушения функции почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке > ВГН или аномальные компоненты мочи (например, альбуминурия) при скрининге.
33. Хронический гепатит В или гепатит С.

34. Прием любых рецептурных или безрецептурных лекарств, пищевых добавок, витаминов или растительных лекарственных средств в течение 2 недель до приема исследуемого препарата и в течение 4 недель до приема препарата, который, как известно, влияет на CYP3A4. Ограниченное использование ацетаминофена (до 2 г/день) допустимо, но должно быть задокументировано на странице «Сопутствующие лекарства/значительные немедикаментозные методы лечения» электронных форм истории болезни (eCRF).

    Участники с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (группы 2-3):

35. Участники с печеночной недостаточностью с аномальными лабораторными значениями следующих параметров при скрининге или исходном уровне:

    • Гемоглобин < 9 г/дл.
    • Количество тромбоцитов < 30 × 109/л.
    • Количество лейкоцитов < 2,5 × 109/л.
    • Общий билирубин > 8 мг/дл.
    • Амилаза сыворотки > 5 × ВГН без абдоминальных симптомов (> 2 × ВГН с абдоминальными симптомами)
    • Международный стандартизированный коэффициент (МНО) > 2,5.
    • Скорректированный уровень кальция в сыворотке < 8,6 или > 10,2 мг/дл.
36. Тяжелые осложнения заболевания печени в течение предшествующих 3 месяцев до дозирования.
37. Госпитализация из-за заболевания печени в течение предшествующего 1 месяца до дозирования.
38. Участник перенес трансплантацию печени в любое время в прошлом и находится на иммунодепрессивной терапии.
39. Исключаются участники, которым требуется парацентез чаще, чем каждые 3 недели для лечения асцита. Участники, которые получают диуретики для лечения асцита, могут быть зачислены, и им будет присвоена оценка по шкале Чайлд-Пью для степени асцита во время лечения диуретиками. Доза диуретика должна быть стабильной в течение 7 дней до дозирования.
40. Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование и/или портокавальное шунтирование.
41. Клинически значимые отклонения от нормы при физикальном обследовании, ЭКГ или лабораторных исследованиях, не соответствующие известному клиническому заболеванию.
42. Значительное изменение или добавление к обычному (предписанному) лекарственному средству в течение 1 месяца до дозирования, за исключением изменений в лекарственном средстве, требующем частой корректировки дозы, таких как инсулин, фуросемид (лазикс), альдактон или анальгетики, которые могут быть сделаны в течение 14 дней до введения дозы. дозирование по согласованию между исследователем и BioVersys.
43. Активная печеночная энцефалопатия 3 или 4 степени в течение 1 месяца до введения дозы.
44. Первичный билиарный холангит или обструкция желчевыводящих путей.
45. История желудочно-кишечного кровотечения, требующего госпитализации в течение последних 3 месяцев до скрининга.

46. Наличие умеренного или тяжелого нарушения функции почек, на которое указывает любой или все из следующих критериев:

    • Клиренс креатинина < 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, или рСКФ < 50 мл/мин/1,73 м2 на основе расчета CK-EPI.
    • Креатинин сыворотки > 1,5 × ВГН.
47. Клинически значимые отклонения от нормы при физикальном обследовании, ЭКГ или лабораторных исследованиях, не соответствующие известному клиническому заболеванию.
48. Клинически значимое заболевание в течение 2 недель до введения дозы, которое может поставить под угрозу безопасность участника исследования и/или изменить результаты исследования по оценке исследователя.
49. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния (например, неконтролируемый диабет, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола

50. Участники с печеночной недостаточностью могут продолжать получать лекарства, необходимые для лечения их текущего заболевания, после подтверждения BioVersys, за исключением умеренных или сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 в течение 4 недель до дозирования до завершения визита в конце исследования.

    Участники с тяжелой печеночной недостаточностью (группа 4):

51. Участники с печеночной недостаточностью с аномальными лабораторными значениями следующих параметров при скрининге или исходном уровне:

    • Гемоглобин < 8,5 г/дл.
    • Количество тромбоцитов < 30 × 109/л.
    • Количество лейкоцитов < 2,5 × 109/л.
    • Общий билирубин > 8 мг/дл.
    • Амилаза сыворотки > 5 × ВГН без абдоминальных симптомов (> 2 × ВГН с абдоминальными симптомами).
    • Международный стандартизированный коэффициент (МНО) > 2,5.
52. Тяжелые осложнения заболевания печени в течение предшествующих 1 месяцев до дозирования.
53. Участник перенес трансплантацию печени в любое время в прошлом и находится на иммунодепрессивной терапии.
54. Исключаются участники, которым требуется парацентез чаще, чем каждые 3 недели для лечения асцита. Участники, которые получают диуретики для лечения асцита, могут быть зачислены, и им будет присвоена оценка по шкале Чайлд-Пью для степени асцита во время лечения диуретиками. Доза диуретика должна быть стабильной в течение 7 дней до дозирования.
55. Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование и/или портокавальное шунтирование.
56. Клинически значимые отклонения от нормы при физикальном обследовании, ЭКГ или лабораторных исследованиях, не соответствующие известному клиническому заболеванию.
57. Значительное изменение или добавление к обычному (предписанному) лекарственному средству в течение 1 месяца до дозирования, за исключением изменений в лекарственном средстве, требующем частой корректировки дозы, таких как инсулин, фуросемид (лазикс), альдактон или анальгетики, которые могут быть сделаны в течение 14 дней до введения дозы. дозирование по согласованию между исследователем и BioVersys.

58. Наличие умеренного или тяжелого нарушения функции почек, на которое указывает любой или все из следующих критериев:

    • Клиренс креатинина < 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, или рСКФ < 50 мл/мин/1,73 м2 на основе расчета CK-EPI.
    • Креатинин сыворотки > 1,5 × ВГН.
59. Активная печеночная энцефалопатия 3 или 4 степени в течение 1 месяца до введения дозы.
60. Первичный билиарный холангит или обструкция желчевыводящих путей.
61. История желудочно-кишечного кровотечения, требующего госпитализации в течение последних 3 месяцев до скрининга.
62. Клинически значимое заболевание в течение 2 недель до введения дозы, которое может поставить под угрозу безопасность участника исследования и/или изменить результаты исследования по оценке исследователя.
63. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния (например, неконтролируемый диабет, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
64. Участники с печеночной недостаточностью могут продолжать получать лекарства, необходимые для лечения их текущего заболевания, после подтверждения BioVersys, за исключением умеренных или сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 в течение 4 недель до дозирования до завершения визита в конце исследования.