Un estudio para evaluar la farmacocinética de BV100 en participantes con diversos grados de insuficiencia hepática

Criterios de inclusión:

Los principales criterios de inclusión serán:

Todos los participantes (Grupos 1-4):

1. Los participantes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de que se realice cualquier procedimiento de detección.
2. Hombres y mujeres en edad fértil entre 18 y 75 años, inclusive

3. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres que son fisiológica y/o anatómicamente incapaces de quedar embarazadas, como se describe a continuación:

   • Son posmenopáusicas como lo demuestra 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. antecedentes apropiados para la edad de síntomas vasomotores).
   • Se han sometido a ovariectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
4. Los participantes deben pesar al menos 50,0 kg y deben tener un IMC dentro del rango de 18,0 a 38,0 kg/m2, inclusive, para participantes sanos en la selección. Para los participantes con insuficiencia hepática sin ascitis evidente, el IMC debe estar dentro del rango de 18 a 40 kg/m2. Para participantes con insuficiencia hepática con ascitis evidente, el IMC debe estar dentro del rango de 18 a 45 kg/m2
5. El participante es capaz de leer, hablar y comprender el idioma local, para comprender y cumplir con los requisitos del estudio.

6. Debe ser un no fumador o aceptar fumar no más de 10 cigarrillos o productos equivalentes que contengan nicotina por día y se compromete a no aumentar el consumo durante el período de estudio

   Criterios de inclusión adicionales para participantes sanos (Grupo 1):

7. Cada participante debe coincidir en edad (+/- 10 años), género, peso (+/- 20%) y condición de fumador con un participante en los Grupos 2, 3 y/o 4.

8. Los signos vitales sentados deben estar dentro de los siguientes rangos en la selección y la línea de base:

   • Temperatura corporal, 35,0 a 37,5°C, inclusive
   • Presión arterial sistólica, 89 a 140 mmHg, inclusive
   • Presión arterial diastólica, 50 a 90 mmHg, inclusive
   • Frecuencia del pulso, de 40 a 100 lpm, inclusive

9. Participantes sanos sin anomalías clínicamente significativas según lo determinado por el historial médico anterior, el examen físico, los signos vitales, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico.

   Criterios de inclusión adicionales para participantes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (Grupos 2-4):

10. Participantes con Child-Pugh Clinical Assessment Score calculado según la clasificación de Child-Pugh.

11. Los signos vitales sentados deben estar dentro de los siguientes rangos en la selección y la línea de base:

    • Temperatura corporal, 35,0 a 37,5°C, inclusive
    • Presión arterial sistólica, 89 a 160 mmHg, inclusive
    • Presión arterial diastólica, 50 a 100 mmHg, inclusive
    • Frecuencia del pulso, de 40 a 100 lpm, inclusive
12. Estado de Child-Pugh estable en las visitas de selección y de referencia
13. Los participantes con insuficiencia hepática y otros trastornos médicos estables, como diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, hipotiroidismo, etc., son elegibles, siempre que se consideren apropiados para la inscripción, según lo determinado por el historial médico anterior, examen físico, signos vitales, electrocardiograma, y pruebas de laboratorio en Screening y Baseline

Criterio de exclusión:

Los principales criterios de exclusión serán:

Todos los participantes (Grupos 1-4):

1. Contraindicación o hipersensibilidad al compuesto en investigación/clase de compuestos o excipientes que se utilizan en este estudio.
2. Mujer en edad fértil, o mujeres embarazadas o lactantes.
3. Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales durante 8 semanas después de la ingesta de BV100 y no deben engendrar un hijo en este período de 8 semanas. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal. Además, los participantes masculinos no deben donar esperma durante las 8 semanas posteriores a la toma del fármaco del estudio.
4. Antecedentes o presencia de anomalías ECG clínicamente significativas o antecedentes familiares o presencia de síndrome de intervalo QT prolongado.

5. Hallazgos anormales en el ECG en la selección:

   • Anomalías clínicamente significativas de las ondas ST/T según lo determinado por el investigador
   • Incapacidad para determinar el intervalo QT en el ECG

   • Específico para pacientes con insuficiencia hepática:

     o QTcF > 480 ms (hombres y mujeres)

   • Específico para participantes de control sanos:

     • PR > 220 ms, complejo QRS > 120 ms, QTcF > 450 ms para hombres; QTcF > 470ms para mujeres.
6. Anomalía de la conducción cardíaca clínicamente significativa según lo determinado por el investigador
7. Antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva Clase II-IV de la NYHA, aterosclerosis, hipertensión lábil o hipertensión no controlada)
8. Antecedentes de enfermedad psiquiátrica en los últimos 2 años que puedan interferir con la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo.
9. Historia de malignidad de cualquier sistema de órganos, tratada o no tratada, dentro de los 3 años, independientemente de si hay recurrencia o metástasis. Se pueden inscribir aquellos con carcinoma de células basales localizado de la piel, cáncer de cuello uterino in situ o cáncer hepatocelular tratado con terapia de ablación local hace más de 6 meses.
10. Antecedentes recientes (dentro de los últimos 3 años de detección) o recurrentes de disfunción autonómica (p. episodios recurrentes de desmayo palpitaciones).
11. Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo de la prueba del VIH.
12. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos o que pueda poner en peligro al participante en caso de participación en el estudio.
13. Antecedentes de cirugía mayor del tracto gastrointestinal, como gastrectomía, gastroenterostomía, resección intestinal o colecistectomía (colecistectomía permitida solo para participantes graves)
14. Antecedentes o evidencia clínica de lesión pancreática o pancreatitis en el mes anterior a la dosificación
15. Evidencia de obstrucción urinaria o dificultad para orinar en la selección
16. Uso de medicamentos en investigación (es decir, participación en cualquier investigación clínica) dentro de las 4 semanas previas a la dosificación o más si así lo requiere la regulación local, o dentro de las 5 semividas del agente en investigación tomado antes de la dosificación (lo que sea más largo).
17. Consumo de naranjas de Sevilla, toronjas, jugos de toronja, híbridos de toronja, pomelos, granadas, carambolas o frutas exóticas (así como sus jugos) y vegetales crucíferos (como coles de Bruselas, brócoli, repollo, coliflor) durante los 14 días previos a la dosificación hasta la finalización de la visita de fin de estudio. Los zumos (excepto el de naranja) y los productos que contengan estas frutas también deben evitarse.
18. Administración de medicamentos que prolonguen el intervalo QT dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la dosificación y durante todo el estudio.
19. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Las vacunas contra la enfermedad por coronavirus (COVID-19) se restringirán dentro de las 2 semanas anteriores a la dosificación del tratamiento del estudio hasta la finalización de la visita de finalización del estudio.
20. Participantes que no estén dispuestos a abstenerse de consumir alcohol 48 horas antes de la dosificación, confirmado por una prueba de aliento con alcohol al inicio del estudio y hasta después de la evaluación de finalización del estudio.
21. Participantes con abuso conocido de alcohol y/o drogas en curso dentro de 1 mes antes de la Selección o evidencia de dicho abuso según lo indicado por los análisis de laboratorio realizados durante la selección o las evaluaciones de referencia. Para los participantes con insuficiencia hepática (grupos 2-4), se puede permitir la participación en el estudio, si la prueba de drogas positiva se debe al uso de medicamentos recetados para un síntoma específico, como insomnio o dolor. El consumo no saludable de alcohol se define como el uso de más de 24 g de alcohol puro por día para hombres y 12 g para mujeres (12 g equivalen a aproximadamente 300 ml de cerveza, 100 ml de vino o 25 ml de licores).
22. Donación o pérdida de 500 ml o más de sangre dentro de las 8 semanas anteriores a la dosificación.
23. Participantes potencialmente poco confiables o vulnerables (p. ej., personas detenidas) y aquellos que el investigador considere inadecuados para el estudio.
24. El participante tiene una prueba rápida de coronavirus (SARS-CoV-2) positiva y una prueba de PCR positiva al registrarse el día 1.
25. Participante que tuvo un curso grave de COVID-19 (p. ej., hospitalización y/o oxigenación por membrana extracorpórea, ventilación mecánica) dentro de los 2 meses anteriores a la selección.

26. Infección aguda por hepatitis B o C en la selección o infección activa que requiere terapia que no se completará antes de la selección.

    Criterios de exclusión adicionales para participantes sanos (Grupo 1):

27. Enfermedad significativa dentro de las 2 semanas previas a la dosificación
28. ALT, AST, GGT o ALP ≥ 1,2 ULN O bilirrubina total ≥ ULN O cualquier elevación ≥ ULN de más de un parámetro entre ALT, AST, GGT o ALP en la selección o al inicio.
29. Participantes que se sabe que tienen el síndrome de Gilbert.
30. Niveles de hemoglobina por debajo de ≤ LLN en la selección o al inicio (a menos que el investigador no lo considere clínicamente significativo).
31. Recuento de plaquetas ≤ LLN en la selección o al inicio (a menos que el investigador no lo considere clínicamente significativo).
32. Presencia de deterioro de la función renal según lo indicado por creatinina sérica > ULN o componentes urinarios anormales (p. ej., albuminuria) en la selección.
33. Infección crónica por hepatitis B o hepatitis C.

34. Ingesta de cualquier medicamento con o sin receta, suplementos dietéticos, vitaminas o remedios a base de hierbas en las 2 semanas anteriores a la dosificación del tratamiento del estudio y en las 4 semanas anteriores a la dosificación del tratamiento que se sabe que afecta al CYP3A4. El uso limitado de paracetamol (hasta 2 g/día) es aceptable, pero debe documentarse en la página Medicamentos concomitantes/Terapias significativas sin medicamentos de los Formularios electrónicos de informe de casos (eCRF).

    Participantes con insuficiencia hepática leve y moderada (Grupos 2-3):

35. Participantes con insuficiencia hepática con valores de laboratorio anormales para los siguientes parámetros en la selección o al inicio:

    • Hemoglobina < 9 g/dL.
    • Recuento de plaquetas < 30 × 109/L.
    • Recuento de glóbulos blancos < 2,5 × 109/L.
    • Bilirrubina total > 8 mg/dL.
    • Amilasa sérica > 5 × ULN sin síntomas abdominales (> 2 x ULN con síntomas abdominales)
    • Razón internacional estandarizada (INR) > 2,5.
    • Calcio sérico corregido < 8,6 o > 10,2 mg/dl.
36. Complicaciones graves de enfermedad hepática en los 3 meses anteriores a la dosificación.
37. Hospitalización por enfermedad hepática en el mes anterior a la dosificación.
38. El participante ha recibido un trasplante de hígado en cualquier momento en el pasado y está en terapia inmunosupresora.
39. Se excluyen los participantes que requieren paracentesis más de cada 3 semanas para el tratamiento de la ascitis. Los participantes que reciben diuréticos para controlar la ascitis pueden inscribirse y se les asignará la puntuación de Child-Pugh para el grado de ascitis mientras reciben tratamiento con diuréticos. La dosis de diurético debe haber sido estable durante 7 días antes de la dosificación.
40. Derivación portosistémica intrahepática transyugular y/o han sido sometidos a una derivación portocava.
41. Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico, ECG o evaluaciones de laboratorio, que no son consistentes con una enfermedad clínica conocida.
42. Cambio significativo o adición a la medicación de rutina (recetada) dentro de 1 mes antes de la dosificación, excepto por cambios en la medicación que requieren ajustes de dosis frecuentes, como insulina, furosemida (Lasix), Aldactone o analgesia, que pueden realizarse dentro de los 14 días anteriores a la dosificación, según lo acordado entre el investigador y BioVersys.
43. Encefalopatía hepática activa de grado 3 o 4 en el mes anterior a la dosificación.
44. Colangitis biliar primaria u obstrucción biliar.
45. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal que requiera hospitalización en los últimos 3 meses antes de la selección.

46. Presencia de deterioro de la función renal de moderado a grave según lo indicado por cualquiera o todos los siguientes criterios:

    • Aclaramiento de creatinina < 50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 basado en cálculo CK-EPI.
    • Creatinina sérica > 1,5 × LSN.
47. Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico, ECG o evaluaciones de laboratorio, no consistentes con una enfermedad clínica conocida
48. Enfermedad clínicamente significativa dentro de las 2 semanas previas a la dosificación que puede poner en peligro la seguridad del participante del estudio y/o alterar los resultados del estudio a juicio del investigador
49. Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., diabetes no controlada, infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo

50. Los participantes con insuficiencia hepática pueden continuar recibiendo los medicamentos necesarios para tratar su enfermedad actual una vez que BioVersys lo confirme, con la excepción de los inductores o inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4 dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación hasta la finalización de la visita de finalización del estudio.

    Participantes con insuficiencia hepática grave (Grupo 4):

51. Participantes con insuficiencia hepática con valores de laboratorio anormales para los siguientes parámetros en la selección o al inicio:

    • Hemoglobina < 8,5 g/dL.
    • Recuento de plaquetas < 30 × 109/L.
    • Recuento de glóbulos blancos < 2,5 × 109/L.
    • Bilirrubina total > 8 mg/dL.
    • Amilasa sérica > 5 × ULN sin síntomas abdominales (> 2 x ULN con síntomas abdominales).
    • Razón internacional estandarizada (INR) > 2,5.
52. Complicaciones graves de la enfermedad hepática en los 1 meses anteriores a la dosificación.
53. El participante ha recibido un trasplante de hígado en cualquier momento en el pasado y está en terapia inmunosupresora.
54. Se excluyen los participantes que requieren paracentesis más de cada 3 semanas para el tratamiento de la ascitis. Los participantes que reciben diuréticos para controlar la ascitis pueden inscribirse y se les asignará la puntuación de Child-Pugh para el grado de ascitis mientras reciben tratamiento con diuréticos. La dosis de diurético debe haber sido estable durante 7 días antes de la dosificación.
55. Derivación portosistémica intrahepática transyugular y/o han sido sometidos a una derivación portocava.
56. Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico, ECG o evaluaciones de laboratorio, que no son consistentes con una enfermedad clínica conocida.
57. Cambio significativo o adición a la medicación de rutina (recetada) dentro de 1 mes antes de la dosificación, excepto por cambios en la medicación que requieren ajustes de dosis frecuentes, como insulina, furosemida (Lasix), Aldactone o analgesia, que pueden realizarse dentro de los 14 días anteriores a la dosificación, según lo acordado entre el investigador y BioVersys.

58. Presencia de deterioro de la función renal de moderado a grave según lo indicado por cualquiera o todos los siguientes criterios:

    • Aclaramiento de creatinina < 50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 basado en cálculo CK-EPI.
    • Creatinina sérica > 1,5 × LSN.
59. Encefalopatía hepática activa de grado 3 o 4 en el mes anterior a la dosificación.
60. Colangitis biliar primaria u obstrucción biliar.
61. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal que requiera hospitalización en los últimos 3 meses antes de la selección.
62. Enfermedad clínicamente significativa dentro de las 2 semanas previas a la dosificación que puede poner en peligro la seguridad del participante del estudio y/o alterar los resultados del estudio a juicio del investigador
63. Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes (por ejemplo, diabetes no controlada, infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
64. Los participantes con insuficiencia hepática pueden continuar recibiendo los medicamentos necesarios para tratar su enfermedad actual una vez que BioVersys lo confirme, con la excepción de los inductores o inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4 dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación hasta la finalización de la visita de finalización del estudio.