En undersøgelse til vurdering af BV100's farmakokinetik hos deltagere med varierende grader af nedsat leverfunktion

Inklusionskriterier:

De vigtigste inklusionskriterier vil være:

Alle deltagere (Gruppe 1-4):

1. Deltagerne skal give skriftligt informeret samtykke, før eventuelle screeningsprocedurer udføres.
2. Mandlige og ikke-barnede potentielle kvinder mellem 18 og 75 år, inklusive

3. Kvinder i ikke-fertil alder er defineret som kvinder, der er fysiologisk og/eller anatomisk ude af stand til at blive gravide, som nu yderligere beskrevet:

   • De er postmenopausale, hvilket fremgår af 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. alderstilpasset historie med vasomotoriske symptomer).
   • De har haft bilateral kirurgisk oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst seks uger før. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
4. Deltagerne skal veje mindst 50,0 kg og skal have et BMI inden for området 18,0 til 38,0 kg/m2 inklusive, for raske deltagere ved screening. For deltagere med nedsat leverfunktion uden åbenlys ascites, bør BMI være inden for området 18 til 40 kg/m2. For deltagere med nedsat leverfunktion med åbenlys ascites bør BMI være inden for området 18 til 45 kg/m2
5. Deltageren er i stand til at læse, tale og forstå det lokale sprog for at forstå og overholde undersøgelsens krav.

6. Skal være ikke-ryger eller acceptere at ryge ikke mere end 10 cigaretter eller tilsvarende nikotinholdige produkter om dagen og er forpligtet til ikke at øge forbruget i studieperioden

   Yderligere inklusionskriterier for raske deltagere (Gruppe 1):

7. Hver deltager skal matche i alder (+/- 10 år), køn, vægt (+/- 20%) og rygestatus til en deltager i gruppe 2, 3 og/eller 4.

8. Siddende vitale tegn skal være inden for følgende områder ved screening og baseline:

   • Kropstemperatur, 35,0 til 37,5°C, inklusive
   • Systolisk blodtryk, 89 til 140 mmHg, inklusive
   • Diastolisk blodtryk, 50 til 90 mmHg, inklusive
   • Pulsfrekvens, 40 til 100 bpm, inklusive

9. Raske deltagere uden klinisk signifikante abnormiteter som bestemt af tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG og klinisk laboratorietest

   Yderligere inklusionskriterier for deltagere med mild, moderat og svær leverinsufficiens (Gruppe 2-4):

10. Deltagere med Child-Pugh Clinical Assessment Score som beregnet i henhold til Child-Pugh klassifikationen.

11. Siddende vitale tegn skal være inden for følgende områder ved screening og baseline:

    • Kropstemperatur, 35,0 til 37,5°C, inklusive
    • Systolisk blodtryk, 89 til 160 mmHg, inklusive
    • Diastolisk blodtryk, 50 til 100 mmHg, inklusive
    • Pulsfrekvens, 40 til 100 bpm, inklusive
12. Stabil Child-Pugh status ved screening og baseline besøg
13. Deltagere med nedsat leverfunktion og andre stabile medicinske lidelser såsom diabetes, hypertension, hyperlipidæmi, hypothyroidisme osv., er berettigede, så længe de anses for passende til tilmelding, som bestemt af tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, elektrokardiogram, og laboratorietests ved Screening og Baseline

Ekskluderingskriterier:

De vigtigste udelukkelseskriterier vil være:

Alle deltagere (Gruppe 1-4):

1. Kontraindikation eller overfølsomhed over for den forsøgsforbindelse/forbindelsesklasse eller hjælpestoffer, der anvendes i denne undersøgelse.
2. Kvinde i den fødedygtige alder eller gravide eller ammende kvinder.
3. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje i 8 uger efter BV100-indtagelse og må ikke blive far til et barn i denne 8 ugers periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske. Derudover må mandlige deltagere ikke donere sæd i 8 uger efter indtagelse af undersøgelsesmedicin.
4. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en familiehistorie eller tilstedeværelse af forlænget QT-intervalsyndrom.

5. Unormale EKG-fund ved screening:

   • Klinisk signifikante ST/T-bølgeabnormiteter som bestemt af investigator
   • Manglende evne til at bestemme QT-intervallet på EKG

   • Specifikt for patienter med nedsat leverfunktion:

     o QTcF > 480 ms (mænd og kvinder)

   • Specifikt for raske kontroldeltagere:

     • PR > 220 ms, QRS-kompleks > 120 ms, QTcF > 450 ms for mænd; QTcF > 470ms for kvinder.
6. Klinisk signifikant hjerteledningsabnormitet som bestemt af investigator
7. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt NYHA klasse II-IV, åreforkalkning, labil hypertension eller ukontrolleret hypertension)
8. Anamnese med psykiatrisk sygdom inden for de seneste 2 år, der kan forstyrre evnen til at overholde protokolkravene.
9. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem, behandlet eller ubehandlet, inden for 3 år, uanset om der er recidiv eller metastaser. Dem med lokaliseret basalcellecarcinom i huden, in-situ livmoderhalskræft eller hepatocellulær cancer behandlet med lokal ablativ terapi for mere end 6 måneder siden kan blive tilmeldt.
10. Nylig (inden for de sidste 3 år efter screening) eller tilbagevendende historie med autonom dysfunktion (f.eks. tilbagevendende episoder med besvimelse af hjertebanken).
11. Anamnese med immundefektsygdomme, herunder et positivt HIV-testresultat.
12. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller som kan bringe deltageren i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen.
13. Anamnese med større mave-tarmkanaloperationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi, tarmresektion eller kolecystektomi (kolecystektomi kun tilladt for svære deltagere)
14. Anamnese med eller kliniske tegn på pancreasskade eller pancreatitis inden for den foregående 1 måned før dosering
15. Tegn på urinobstruktion eller besvær med at tømme ved screening
16. Brug af forsøgslægemidler (dvs. deltagelse i enhver klinisk undersøgelse) inden for 4 uger før dosering eller længere, hvis det kræves af lokal lovgivning, eller inden for 5 halveringstider af forsøgsmidlet taget før dosering (alt efter hvad der er længst).
17. Indtagelse af Sevilla-appelsiner, grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, pomeloer, granatæbler, stjernefrugter eller eksotiske frugter (såvel som deres juice) og korsblomstrede grøntsager (såsom rosenkål, broccoli, kål, blomkål) i 14 dage før dosering indtil afslutningen af ​​studiebesøgets afslutning. Juice (undtagen appelsinjuice) og produkter, der indeholder disse frugter, skal også undgås.
18. Administration af medicin, der forlænger QT-intervallet inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dosering og under hele undersøgelsen.
19. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Vacciner mod coronavirus (COVID-19) vil være begrænset inden for 2 uger før dosering af undersøgelsesbehandling, indtil studiets afslutning er afsluttet.
20. Deltagere, der ikke er villige til at afholde sig fra alkohol 48 timer før dosering, bekræftet ved alkoholudåndingstest ved baseline og indtil efter evaluering af undersøgelsens afslutning.
21. Deltagere med kendt igangværende alkohol- og/eller stofmisbrug inden for 1 måned før screening eller bevis for sådant misbrug som angivet af laboratorieanalyserne udført under screeningen eller baseline-evalueringerne. For deltagere med nedsat leverfunktion (gruppe 2-4) kan deltagelse i undersøgelsen tillades, hvis den positive lægemiddelscreening skyldes receptpligtig medicinbrug mod et specifikt symptom såsom søvnløshed eller smerte. Usund alkoholbrug defineres som brug af mere end 24 g ren alkohol om dagen for mænd og 12 g for kvinder (12 g svarer til ca. 300 ml øl, 100 ml vin eller 25 ml spiritus).
22. Donation eller tab af 500 ml eller mere blod inden for 8 uger før dosering.
23. Potentielt upålidelige eller sårbare deltagere (f.eks. en person tilbageholdt) og dem, som efterforskeren vurderer at være uegnede til undersøgelsen.
24. Deltageren har positiv Coronavirus (SARS-CoV-2) hurtigtest og positiv PCR-test ved check-in på dag-1.
25. Deltager, der havde et alvorligt forløb med COVID-19 (f.eks. hospitalsindlæggelse og/eller ekstrakorporal membraniltning, mekanisk ventileret) inden for 2 måneder før screening.

26. Akut hepatitis B- eller C-infektion ved screening eller aktiv infektion, der kræver behandling, som ikke vil blive afsluttet før screening.

    Yderligere eksklusionskriterier for raske deltagere (Gruppe 1):

27. Betydelig sygdom inden for 2 uger før dosering
28. ALT, AST, GGT eller ALP ≥ 1,2 ULN ELLER total bilirubin ≥ ULN ELLER enhver forhøjelse ≥ ULN på mere end én parameter blandt ALT, AST, GGT eller ALP ved screening eller baseline.
29. Deltagere kendt for at have Gilberts syndrom.
30. Hæmoglobinniveauer under ≤ LLN ved screening eller baseline (medmindre det anses for ikke klinisk signifikant af investigator).
31. Blodpladeantal ≤ LLN ved screening eller baseline (medmindre det vurderes ikke at være klinisk signifikant af investigator).
32. Tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion som angivet ved serumkreatinin > ULN eller unormale urinbestanddele (f.eks. albuminuri) ved screening.
33. Kronisk hepatitis B eller hepatitis C infektion.

34. Indtagelse af enhver receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, kosttilskud, vitaminer eller naturlægemidler inden for 2 uger før dosering af undersøgelsesbehandling og inden for 4 uger før dosering til behandling, der vides at påvirke CYP3A4. Begrænset brug af acetaminophen (op til 2 g/dag) er acceptabel, men skal dokumenteres på siden for samtidig medicin/betydende ikke-lægemiddelbehandlinger på de elektroniske sagsrapportformularer (eCRF).

    Deltagere med let og moderat leverinsufficiens (gruppe 2-3):

35. Deltagere med nedsat leverfunktion med unormale laboratorieværdier for følgende parametre ved screening eller baseline:

    • Hæmoglobin < 9 g/dL.
    • Blodpladeantal < 30 × 109/L.
    • Antal hvide blodlegemer < 2,5 × 109/L.
    • Total bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN uden abdominale symptomer (>2 x ULN med abdominale symptomer)
    • International standardiseret ratio (INR) > 2,5.
    • Korrigeret serumcalcium < 8,6 eller > 10,2 mg/dL.
36. Alvorlige komplikationer af leversygdom inden for de foregående 3 måneder før dosering.
37. Hospitalsindlæggelse på grund af leversygdom inden for den foregående 1 måned før dosering.
38. Deltageren har fået en levertransplantation på et hvilket som helst tidspunkt tidligere og er i immunsuppressiv behandling.
39. Deltagere, der har behov for paracentese mere end hver 3. uge til behandling af ascites, er udelukket. Deltagere, der får diuretika til at håndtere ascites, kan tilmeldes og vil blive tildelt Child-Pugh-score for graden af ​​ascites, mens de er i behandling med diuretika. Diuretikadosis skal have været stabil i 7 dage før dosering.
40. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gennemgået portacaval shunting.
41. Klinisk signifikante abnorme fund ved fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorieevalueringer, som ikke stemmer overens med kendt klinisk sygdom.
42. Væsentlig ændring eller tilføjelse til rutinemedicin (ordineret) inden for 1 måned før dosering, bortset fra ændringer i medicin, der kræver hyppige dosisjusteringer, såsom insulin, furosemid (Lasix), Aldactone eller analgesi, som kan foretages inden for 14 dage før dosering, som aftalt mellem investigator og BioVersys.
43. Aktiv grad 3 eller 4 hepatisk encefalopati inden for 1 måned før dosering.
44. Primær biliær kolangitis eller galdeobstruktion.
45. Anamnese med gastrointestinal blødning, der kræver hospitalsindlæggelse inden for de seneste 3 måneder før screening.

46. Tilstedeværelse af moderat til svær nedsat nyrefunktion som angivet af et eller flere af følgende kriterier:

    • Kreatininclearance < 50 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 baseret på CK-EPI beregning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
47. Klinisk signifikante abnorme fund i fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorieevalueringer, ikke i overensstemmelse med kendt klinisk sygdom
48. Klinisk signifikant sygdom inden for 2 uger før dosering, der kan bringe forsøgsdeltagerens sikkerhed i fare og/eller ændre undersøgelsesresultaterne som vurderet af investigator
49. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks. ukontrolleret diabetes, aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

50. Deltagere med nedsat leverfunktion kan fortsætte med at modtage medicin, der kræves til at behandle deres nuværende sygdom efter bekræftelse af BioVersys, med undtagelse af moderate eller stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere inden for 4 uger før dosering, indtil afslutningen af ​​studiebesøget er afsluttet.

    Deltagere med svært nedsat leverfunktion (Gruppe 4):

51. Deltagere med nedsat leverfunktion med unormale laboratorieværdier for følgende parametre ved screening eller baseline:

    • Hæmoglobin < 8,5 g/dL.
    • Blodpladeantal < 30 × 109/L.
    • Antal hvide blodlegemer < 2,5 × 109/L.
    • Total bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN uden abdominale symptomer (>2 x ULN med abdominale symptomer).
    • International standardiseret ratio (INR) > 2,5.
52. Alvorlige komplikationer af leversygdom inden for de foregående 1 måneder før dosering.
53. Deltageren har fået en levertransplantation på et hvilket som helst tidspunkt tidligere og er i immunsuppressiv behandling.
54. Deltagere, der har behov for paracentese mere end hver 3. uge til behandling af ascites, er udelukket. Deltagere, der får diuretika til at håndtere ascites, kan tilmeldes og vil blive tildelt Child-Pugh-score for graden af ​​ascites, mens de er i behandling med diuretika. Diuretikadosis skal have været stabil i 7 dage før dosering.
55. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gennemgået portacaval shunting.
56. Klinisk signifikante abnorme fund ved fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorieevalueringer, som ikke stemmer overens med kendt klinisk sygdom.
57. Væsentlig ændring eller tilføjelse til rutinemedicin (ordineret) inden for 1 måned før dosering, bortset fra ændringer i medicin, der kræver hyppige dosisjusteringer, såsom insulin, furosemid (Lasix), Aldactone eller analgesi, som kan foretages inden for 14 dage før dosering, som aftalt mellem investigator og BioVersys.

58. Tilstedeværelse af moderat til svær nedsat nyrefunktion som angivet af et eller flere af følgende kriterier:

    • Kreatininclearance < 50 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 baseret på CK-EPI beregning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
59. Aktiv grad 3 eller 4 hepatisk encefalopati inden for 1 måned før dosering.
60. Primær biliær kolangitis eller galdeobstruktion.
61. Anamnese med gastrointestinal blødning, der kræver hospitalsindlæggelse inden for de seneste 3 måneder før screening.
62. Klinisk signifikant sygdom inden for 2 uger før dosering, der kan bringe forsøgsdeltagerens sikkerhed i fare og/eller ændre undersøgelsesresultaterne som vurderet af investigator
63. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks. ukontrolleret diabetes, aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.
64. Deltagere med nedsat leverfunktion kan fortsætte med at modtage medicin, der kræves til at behandle deres nuværende sygdom efter bekræftelse af BioVersys, med undtagelse af moderate eller stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere inden for 4 uger før dosering, indtil afslutningen af ​​studiebesøget er afsluttet.