Une étude pour évaluer la pharmacocinétique du BV100 chez des participants présentant divers degrés d'insuffisance hépatique

Critère d'intégration:

Les principaux critères d'inclusion seront :

Tous les participants (Groupes 1-4) :

1. Les participants doivent fournir un consentement éclairé écrit avant que toute procédure de dépistage ne soit effectuée.
2. Hommes et femmes susceptibles de ne pas procréer entre 18 et 75 ans inclus

3. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes qui sont physiologiquement et/ou anatomiquement incapables de devenir enceintes, comme décrit maintenant plus en détail :

   • Elles sont post-ménopausées comme en témoignent 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. antécédents de symptômes vasomoteurs appropriés à l'âge).
   • Elles ont subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes au moins six semaines auparavant. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
4. Les participants doivent peser au moins 50,0 kg et doivent avoir un IMC compris entre 18,0 et 38,0 kg/m2, inclus, pour les participants en bonne santé lors du dépistage. Pour les participants atteints d'insuffisance hépatique sans ascite manifeste, l'IMC doit être compris entre 18 et 40 kg/m2. Pour les participants atteints d'insuffisance hépatique avec une ascite manifeste, l'IMC doit être compris entre 18 et 45 kg/m2
5. Le participant est capable de lire, de parler et de comprendre la langue locale, de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude.

6. Doit être non-fumeur ou accepter de ne pas fumer plus de 10 cigarettes ou produits équivalents contenant de la nicotine par jour et s'engager à ne pas augmenter la consommation pendant la période d'étude

   Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants en bonne santé (groupe 1) :

7. Chaque participant doit correspondre en âge (+/- 10 ans), sexe, poids (+/- 20 %) et statut tabagique à un participant des groupes 2, 3 et/ou 4.

8. Les signes vitaux en position assise doivent se situer dans les plages suivantes lors du dépistage et de la ligne de base :

   • Température corporelle, 35,0 à 37,5°C, inclus
   • Pression artérielle systolique, 89 à 140 mmHg, inclus
   • Pression artérielle diastolique, 50 à 90 mmHg, inclus
   • Pouls, 40 à 100 bpm, inclus

9. Participants en bonne santé sans anomalies cliniquement significatives telles que déterminées par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'ECG et les tests de laboratoire clinique

   Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (groupes 2 à 4) :

10. Participants avec le score d'évaluation clinique de Child-Pugh tel que calculé selon la classification de Child-Pugh.

11. Les signes vitaux en position assise doivent se situer dans les plages suivantes lors du dépistage et de la ligne de base :

    • Température corporelle, 35,0 à 37,5°C, inclus
    • Pression artérielle systolique, 89 à 160 mmHg, inclus
    • Pression artérielle diastolique, 50 à 100 mmHg, inclus
    • Pouls, 40 à 100 bpm, inclus
12. Statut stable de Child-Pugh lors des visites de dépistage et de référence
13. Les participants présentant une fonction hépatique altérée et d'autres troubles médicaux stables tels que le diabète, l'hypertension, l'hyperlipidémie, l'hypothyroïdie, etc., sont éligibles, à condition qu'ils soient considérés comme appropriés pour l'inscription, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'électrocardiogramme, et tests de laboratoire au dépistage et à la ligne de base

Critère d'exclusion:

Les principaux critères d'exclusion seront :

Tous les participants (Groupes 1-4) :

1. Contre-indication ou hypersensibilité au composé expérimental / classe de composés ou aux excipients utilisés dans cette étude.
2. Femme en âge de procréer ou femmes enceintes ou allaitantes.
3. Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels pendant 8 semaines après la prise de BV100 et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période de 8 semaines. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal. De plus, les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant 8 semaines après la prise du médicament à l'étude.
4. Antécédents ou présence d'anomalies ECG cliniquement significatives ou antécédents familiaux ou présence d'un syndrome de l'intervalle QT prolongé.

5. Résultats ECG anormaux lors du dépistage :

   • Anomalies de l'onde ST/T cliniquement significatives déterminées par l'investigateur
   • Incapacité à déterminer l'intervalle QT sur l'ECG

   • Spécifique aux insuffisants hépatiques :

     o QTcF > 480 ms (hommes et femmes)

   • Spécifique aux participants témoins en bonne santé :

     • PR > 220 ms, complexe QRS > 120 ms, QTcF > 450 ms pour les hommes ; QTcF > 470ms pour les femmes.
6. Anomalie de conduction cardiaque cliniquement significative déterminée par l'investigateur
7. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive NYHA Classe II-IV, athérosclérose, hypertension labile ou hypertension non contrôlée)
8. Antécédents de maladie psychiatrique au cours des 2 dernières années pouvant interférer avec la capacité de se conformer aux exigences du protocole.
9. Antécédents de malignité de tout système d'organe, traité ou non traité, dans les 3 ans, qu'il y ait récidive ou métastases. Les personnes atteintes d'un carcinome basocellulaire localisé de la peau, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un cancer hépatocellulaire traité par thérapie ablative locale il y a plus de 6 mois peuvent être inscrites.
10. Antécédents récents (au cours des 3 dernières années de dépistage) ou récurrents de dysfonctionnement autonome (par ex. épisodes récurrents d'évanouissements palpitations).
11. Antécédents de maladies d'immunodéficience, y compris un résultat positif au test de dépistage du VIH.
12. Toute condition chirurgicale ou médicale qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments ou qui pourrait mettre en danger le participant en cas de participation à l'étude.
13. Antécédents de chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal, telle qu'une gastrectomie, une gastro-entérostomie, une résection intestinale ou une cholécystectomie (la cholécystectomie n'est autorisée que pour les participants sévères)
14. Antécédents ou signes cliniques de lésion pancréatique ou de pancréatite au cours du mois précédant l'administration
15. Preuve d'obstruction urinaire ou difficulté à uriner lors du dépistage
16. L'utilisation de médicaments expérimentaux (c.
17. Consommation d'oranges de Séville, de pamplemousses, de jus de pamplemousses, d'hybrides de pamplemousses, de pomelos, de grenades, de caramboles ou de fruits exotiques (ainsi que leurs jus) et de légumes crucifères (tels que les choux de Bruxelles, le brocoli, le chou, le chou-fleur) pendant 14 jours avant dosage jusqu'à la fin de la visite de fin d'étude. Les jus (à l'exception du jus d'orange) et les produits contenant ces fruits doivent également être évités.
18. Administration de médicaments qui prolongent l'intervalle QT dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration et tout au long de l'étude.
19. Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les vaccins contre la maladie à coronavirus (COVID-19) seront restreints dans les 2 semaines précédant l'administration du traitement de l'étude jusqu'à la fin de la visite de fin d'étude.
20. Les participants ne sont pas disposés à s'abstenir de boire de l'alcool 48 heures avant l'administration, confirmés par un test respiratoire à l'alcool au départ et jusqu'à la fin de l'étude.
21. Participants ayant connu un abus d'alcool et / ou de drogue dans le mois précédant le dépistage ou des preuves d'un tel abus, comme indiqué par les tests de laboratoire effectués lors du dépistage ou des évaluations de base. Pour les participants présentant une fonction hépatique altérée (groupes 2 à 4), la participation à l'étude peut être autorisée si le dépistage positif des médicaments est dû à l'utilisation de médicaments sur ordonnance pour un symptôme spécifique tel que l'insomnie ou la douleur. La consommation d'alcool malsaine est définie comme la consommation de plus de 24 g d'alcool pur par jour pour les hommes et de 12 g pour les femmes (12 g équivaut à environ 300 mL de bière, 100 mL de vin ou 25 mL de spiritueux).
22. Don ou perte de 500 ml ou plus de sang dans les 8 semaines précédant l'administration.
23. Participants potentiellement peu fiables ou vulnérables (par exemple, personne maintenue en détention) et ceux jugés par l'investigateur comme inaptes à l'étude.
24. Le participant a un test rapide positif au coronavirus (SARS-CoV-2) et un test PCR positif lors de l'enregistrement le jour 1.
25. Participant qui a eu une évolution sévère du COVID-19 (par exemple, hospitalisation et/ou oxygénation par membrane extracorporelle, ventilation mécanique) dans les 2 mois précédant le dépistage.

26. Infection aiguë par l'hépatite B ou C au moment du dépistage ou infection active nécessitant un traitement qui ne sera pas terminé avant le dépistage.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour les participants en bonne santé (groupe 1) :

27. Maladie grave dans les 2 semaines précédant l'administration
28. ALT, AST, GGT ou ALP ≥ 1,2 LSN OU bilirubine totale ≥ LSN OU toute élévation ≥ LSN de plus d'un paramètre parmi ALT, AST, GGT ou ALP au dépistage ou à l'inclusion.
29. Participants connus pour avoir le syndrome de Gilbert.
30. Taux d'hémoglobine inférieurs à ≤ LLN lors du dépistage ou de la ligne de base (sauf si jugé non cliniquement significatif par l'investigateur).
31. Numération plaquettaire ≤ LLN au dépistage ou au départ (sauf si jugé non cliniquement significatif par l'investigateur).
32. Présence d'une fonction rénale altérée comme indiqué par la créatinine sérique> LSN ou des constituants urinaires anormaux (par exemple, albuminurie) lors du dépistage.
33. Infection chronique par l'hépatite B ou l'hépatite C.

34. Prise de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre, compléments alimentaires, vitamines ou remèdes à base de plantes dans les 2 semaines précédant l'administration du traitement à l'étude et dans les 4 semaines avant l'administration d'un traitement connu pour affecter le CYP3A4. L'utilisation limitée d'acétaminophène (jusqu'à 2 g/jour) est acceptable mais doit être documentée dans la page Médicaments concomitants/Traitements non médicamenteux importants des formulaires électroniques de rapport de cas (eCRF).

    Participants atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée (groupes 2-3) :

35. Participants atteints d'insuffisance hépatique avec des valeurs de laboratoire anormales pour les paramètres suivants lors du dépistage ou de la ligne de base :

    • Hémoglobine < 9 g/dL.
    • Numération plaquettaire < 30 × 109/L.
    • Nombre de globules blancs < 2,5 × 109/L.
    • Bilirubine totale > 8 mg/dL.
    • Amylase sérique > 5 × LSN sans symptômes abdominaux (> 2 x LSN avec symptômes abdominaux)
    • Rapport standardisé international (INR) > 2,5.
    • Calcium sérique corrigé < 8,6 ou > 10,2 mg/dL.
36. Complications graves d'une maladie du foie dans les 3 mois précédant l'administration.
37. Hospitalisation due à une maladie du foie au cours du mois précédant l'administration.
38. Le participant a reçu une greffe de foie à tout moment dans le passé et suit un traitement immunosuppresseur.
39. Les participants nécessitant une paracentèse plus de toutes les 3 semaines pour la prise en charge de l'ascite sont exclus. Les participants qui reçoivent des diurétiques pour gérer l'ascite peuvent être inscrits et se verront attribuer le score de Child-Pugh pour le degré d'ascite pendant le traitement diurétique. La dose de diurétique doit avoir été stable pendant 7 jours avant l'administration.
40. Shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire et/ou ayant subi un shunt porto-cave.
41. Résultats anormaux cliniquement significatifs à l'examen physique, à l'ECG ou aux évaluations de laboratoire, non compatibles avec une maladie clinique connue.
42. Changement important ou ajout aux médicaments de routine (prescrits) dans le mois précédant l'administration, à l'exception des changements de médicaments qui nécessitent des ajustements de dose fréquents, tels que l'insuline, le furosémide (Lasix), l'Aldactone ou l'analgésie, qui peuvent être effectués dans les 14 jours précédant dosage, comme convenu entre l'investigateur et BioVersys.
43. Encéphalopathie hépatique active de grade 3 ou 4 dans le mois précédant l'administration.
44. Cholangite biliaire primitive ou obstruction biliaire.
45. Antécédents de saignement gastro-intestinal nécessitant une hospitalisation au cours des 3 derniers mois avant le dépistage.

46. Présence d'une insuffisance rénale modérée à sévère, indiquée par l'un ou l'ensemble des critères suivants :

    • Clairance de la créatinine < 50 ml/min calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou DFGe < 50 ml/min/1,73 m2 basé sur le calcul CK-EPI.
    • Créatinine sérique > 1,5 × LSN.
47. Résultats anormaux cliniquement significatifs à l'examen physique, à l'ECG ou aux évaluations de laboratoire, non compatibles avec une maladie clinique connue
48. Maladie cliniquement significative dans les 2 semaines précédant l'administration pouvant compromettre la sécurité du participant à l'étude et/ou altérer les résultats de l'étude à en juger par l'investigateur
49. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole

50. Les participants atteints d'insuffisance hépatique peuvent continuer à recevoir les médicaments nécessaires pour traiter leur maladie actuelle après confirmation par BioVersys, à l'exception des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 dans les 4 semaines précédant l'administration jusqu'à la fin de la visite de fin d'étude.

    Participants atteints d'insuffisance hépatique sévère (groupe 4) :

51. Participants atteints d'insuffisance hépatique avec des valeurs de laboratoire anormales pour les paramètres suivants lors du dépistage ou de la ligne de base :

    • Hémoglobine < 8,5 g/dL.
    • Numération plaquettaire < 30 × 109/L.
    • Nombre de globules blancs < 2,5 × 109/L.
    • Bilirubine totale > 8 mg/dL.
    • Amylase sérique > 5 × LSN sans symptômes abdominaux (> 2 x LSN avec symptômes abdominaux).
    • Rapport standardisé international (INR) > 2,5.
52. Complications graves d'une maladie du foie au cours des 1 mois précédant l'administration.
53. Le participant a reçu une greffe de foie à tout moment dans le passé et suit un traitement immunosuppresseur.
54. Les participants nécessitant une paracentèse plus de toutes les 3 semaines pour la prise en charge de l'ascite sont exclus. Les participants qui reçoivent des diurétiques pour gérer l'ascite peuvent être inscrits et se verront attribuer le score de Child-Pugh pour le degré d'ascite pendant le traitement diurétique. La dose de diurétique doit avoir été stable pendant 7 jours avant l'administration.
55. Shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire et/ou ayant subi un shunt porto-cave.
56. Résultats anormaux cliniquement significatifs à l'examen physique, à l'ECG ou aux évaluations de laboratoire, non compatibles avec une maladie clinique connue.
57. Changement important ou ajout aux médicaments de routine (prescrits) dans le mois précédant l'administration, à l'exception des changements de médicaments qui nécessitent des ajustements de dose fréquents, tels que l'insuline, le furosémide (Lasix), l'Aldactone ou l'analgésie, qui peuvent être effectués dans les 14 jours précédant dosage, comme convenu entre l'investigateur et BioVersys.

58. Présence d'une insuffisance rénale modérée à sévère, indiquée par l'un ou l'ensemble des critères suivants :

    • Clairance de la créatinine < 50 ml/min calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou DFGe < 50 ml/min/1,73 m2 basé sur le calcul CK-EPI.
    • Créatinine sérique > 1,5 × LSN.
59. Encéphalopathie hépatique active de grade 3 ou 4 dans le mois précédant l'administration.
60. Cholangite biliaire primitive ou obstruction biliaire.
61. Antécédents de saignement gastro-intestinal nécessitant une hospitalisation au cours des 3 derniers mois avant le dépistage.
62. Maladie cliniquement significative dans les 2 semaines précédant l'administration pouvant compromettre la sécurité du participant à l'étude et/ou altérer les résultats de l'étude à en juger par l'investigateur
63. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole.
64. Les participants atteints d'insuffisance hépatique peuvent continuer à recevoir les médicaments nécessaires pour traiter leur maladie actuelle après confirmation par BioVersys, à l'exception des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 dans les 4 semaines précédant l'administration jusqu'à la fin de la visite de fin d'étude.