Uno studio per valutare la farmacocinetica di BV100 in partecipanti con vari gradi di compromissione epatica

Criterio di inclusione:

I principali criteri di inclusione saranno:

Tutti i partecipanti (Gruppi 1-4):

1. I partecipanti devono fornire il consenso informato scritto prima che venga eseguita qualsiasi procedura di screening.
2. Maschi e potenziali femmine non fertili di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi

3. Le donne in età non fertile sono definite come donne che sono fisiologicamente e/o anatomicamente incapaci di rimanere incinta, come ora ulteriormente descritto:

   • Sono in post-menopausa come evidenziato da 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. anamnesi di sintomi vasomotori adeguata all'età).
   • Hanno avuto ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno sei settimane prima. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
4. I partecipanti devono pesare almeno 50,0 kg e devono avere un indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 38,0 kg/m2, inclusi, per i partecipanti sani allo Screening. Per i partecipanti con compromissione epatica senza ascite conclamata, il BMI dovrebbe essere compreso tra 18 e 40 kg/m2. Per i partecipanti con compromissione epatica con ascite conclamata, il BMI dovrebbe essere compreso tra 18 e 45 kg/m2
5. Il partecipante è in grado di leggere, parlare e comprendere la lingua locale, di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio.

6. Deve essere un non fumatore o accettare di fumare non più di 10 sigarette o prodotti equivalenti contenenti nicotina al giorno e si impegna a non aumentare il consumo durante il periodo di studio

   Ulteriori criteri di inclusione per partecipanti sani (Gruppo 1):

7. Ogni partecipante deve corrispondere per età (+/- 10 anni), sesso, peso (+/- 20%) e stato di fumatore a un partecipante dei Gruppi 2, 3 e/o 4.

8. I segni vitali da seduti devono rientrare nei seguenti intervalli allo screening e al basale:

   • Temperatura corporea, da 35,0 a 37,5°C inclusi
   • Pressione arteriosa sistolica, da 89 a 140 mmHg, inclusi
   • Pressione arteriosa diastolica, da 50 a 90 mmHg, inclusi
   • Frequenza cardiaca, da 40 a 100 bpm, inclusi

9. Partecipanti sani senza anomalie clinicamente significative come determinato da storia medica passata, esame fisico, segni vitali, ECG e test di laboratorio clinico

   Ulteriori criteri di inclusione per i partecipanti con compromissione epatica lieve, moderata e grave (gruppi 2-4):

10. Partecipanti con punteggio di valutazione clinica Child-Pugh calcolato in base alla classificazione Child-Pugh.

11. I segni vitali da seduti devono rientrare nei seguenti intervalli allo screening e al basale:

    • Temperatura corporea, da 35,0 a 37,5°C inclusi
    • Pressione arteriosa sistolica, da 89 a 160 mmHg, inclusi
    • Pressione arteriosa diastolica, da 50 a 100 mmHg, inclusi
    • Frequenza cardiaca, da 40 a 100 bpm, inclusi
12. Stato di Child-Pugh stabile alle visite di screening e al basale
13. I partecipanti con funzionalità epatica compromessa e altri disturbi medici stabili come diabete, ipertensione, iperlipidemia, ipotiroidismo ecc., sono idonei, purché ritenuti idonei per l'iscrizione, come determinato da anamnesi medica passata, esame fisico, segni vitali, elettrocardiogramma, e test di laboratorio allo screening e al basale

Criteri di esclusione:

I principali criteri di esclusione saranno:

Tutti i partecipanti (Gruppi 1-4):

1. Controindicazione o ipersensibilità al composto sperimentale/classe di composti o agli eccipienti utilizzati in questo studio.
2. Donne in età fertile o femmine in gravidanza o in allattamento.
3. Maschi sessualmente attivi a meno che non usino il preservativo durante i rapporti per 8 settimane dopo l'assunzione di BV100 e non devono procreare in questo periodo di 8 settimane. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma per 8 settimane dopo l'assunzione del farmaco oggetto dello studio.
4. Storia o presenza di anomalie ECG clinicamente significative o storia familiare o presenza di sindrome dell'intervallo QT prolungato.

5. Risultati anormali dell'ECG allo screening:

   • Anomalie dell'onda ST/T clinicamente significative determinate dallo sperimentatore
   • Incapacità di determinare l'intervallo QT sull'ECG

   • Specifico per i pazienti con compromissione epatica:

     o QTcF > 480 ms (maschi e femmine)

   • Specifico per i partecipanti sani al controllo:

     • PR > 220 ms, complesso QRS > 120 ms, QTcF > 450 ms per i maschi; QTcF > 470 ms per le femmine.
6. - Anomalia della conduzione cardiaca clinicamente significativa determinata dallo sperimentatore
7. Anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia NYHA Classe II-IV, aterosclerosi, ipertensione labile o ipertensione incontrollata)
8. Storia di malattia psichiatrica negli ultimi 2 anni che potrebbe interferire con la capacità di conformarsi ai requisiti del protocollo.
9. Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi, trattata o non trattata, entro 3 anni, indipendentemente dal fatto che vi siano recidive o metastasi. Possono essere arruolati quelli con carcinoma basocellulare localizzato della pelle, carcinoma cervicale in situ o carcinoma epatocellulare trattato con terapia ablativa locale più di 6 mesi fa.
10. Anamnesi recente (negli ultimi 3 anni dallo screening) o ricorrente di disfunzione autonomica (ad es. episodi ricorrenti di svenimenti palpitazioni).
11. Storia di malattie da immunodeficienza, compreso un risultato positivo del test HIV.
12. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci o che possa mettere a rischio il partecipante in caso di partecipazione allo studio.
13. Storia di interventi chirurgici importanti del tratto gastrointestinale come gastrectomia, gastroenterostomia, resezione intestinale o colecistectomia (colecistectomia consentita solo per i partecipanti gravi)
14. Anamnesi o evidenza clinica di danno pancreatico o pancreatite nel mese precedente la somministrazione
15. Evidenza di ostruzione urinaria o difficoltà nella minzione allo screening
16. Uso di farmaci sperimentali (vale a dire, partecipazione a qualsiasi indagine clinica) entro 4 settimane prima della somministrazione o più a lungo se richiesto dalla normativa locale, o entro 5 emivite dell'agente sperimentale assunto prima della somministrazione (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
17. Consumo di arance di Siviglia, pompelmo, succhi di pompelmo, ibridi di pompelmo, pomeli, melograni, carambola o frutti esotici (e i loro succhi) e verdure crocifere (come cavoletti di Bruxelles, broccoli, cavoli, cavolfiori) per 14 giorni prima dosaggio fino al completamento della visita di fine studio. Vanno evitati anche i succhi (ad eccezione del succo d'arancia) ei prodotti contenenti questi frutti.
18. Somministrazione di farmaci che prolungano l'intervallo QT entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima della somministrazione e durante lo studio.
19. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I vaccini contro la malattia da coronavirus (COVID-19) saranno limitati entro 2 settimane prima della somministrazione del trattamento in studio fino al completamento della visita di fine studio.
20. - Partecipanti non disposti ad astenersi dall'alcol 48 ore prima della somministrazione, confermato dal test dell'alcool al basale e fino a dopo la valutazione del completamento dello studio.
21. - Partecipanti con abuso noto di alcol e/o droghe in corso entro 1 mese prima dello screening o evidenza di tale abuso come indicato dai test di laboratorio condotti durante lo screening o le valutazioni di base. Per i partecipanti con funzionalità epatica compromessa (gruppi 2-4), la partecipazione allo studio può essere consentita, se lo screening farmacologico positivo è dovuto all'uso di farmaci su prescrizione per un sintomo specifico come insonnia o dolore. Il consumo malsano di alcol è definito come l'uso di più di 24 g di alcol puro al giorno per i maschi e 12 g per le femmine (12 g equivalgono a circa 300 ml di birra, 100 ml di vino o 25 ml di alcolici).
22. Donazione o perdita di 500 ml o più di sangue entro 8 settimane prima della somministrazione.
23. Partecipanti potenzialmente inaffidabili o vulnerabili (ad esempio, persona tenuta in detenzione) e quelli giudicati dallo sperimentatore non idonei allo studio.
24. Il partecipante ha un test rapido positivo al Coronavirus (SARS-CoV-2) e un test PCR positivo al momento del check-in il giorno 1.
25. - Partecipante che ha avuto un decorso grave di COVID-19 (ad esempio, ricovero in ospedale e/o ossigenazione extracorporea della membrana, ventilazione meccanica) entro 2 mesi prima dello screening.

26. Infezione acuta da epatite B o C allo screening o infezione attiva che richiede una terapia che non sarà completata prima dello screening.

    Ulteriori criteri di esclusione per partecipanti sani (Gruppo 1):

27. Malattia significativa nelle 2 settimane precedenti la somministrazione
28. ALT, AST, GGT o ALP ≥ 1,2 ULN O bilirubina totale ≥ ULN O qualsiasi aumento ≥ ULN di più di un parametro tra ALT, AST, GGT o ALP allo screening o al basale.
29. Partecipanti noti per avere la sindrome di Gilbert.
30. Livelli di emoglobina inferiori a ≤ LLN allo screening o al basale (a meno che non ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore).
31. Conta piastrinica ≤ LLN allo screening o al basale (a meno che non ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore).
32. Presenza di funzionalità renale compromessa come indicato da creatinina sierica > ULN o costituenti urinari anormali (ad esempio, albuminuria) allo screening.
33. Infezione cronica da epatite B o da epatite C.

34. Assunzione di farmaci con o senza prescrizione medica, integratori alimentari, vitamine o rimedi erboristici entro 2 settimane prima della somministrazione del trattamento in studio ed entro 4 settimane prima della somministrazione per il trattamento noto per influenzare il CYP3A4. L'uso limitato di paracetamolo (fino a 2 g/die) è accettabile ma deve essere documentato nella pagina Farmaci concomitanti/Terapie significative non farmacologiche dei moduli elettronici di segnalazione dei casi (eCRF).

    Partecipanti con compromissione epatica lieve e moderata (gruppi 2-3):

35. Partecipanti con compromissione epatica con valori di laboratorio anomali per i seguenti parametri allo screening o al basale:

    • Emoglobina < 9 g/dL.
    • Conta piastrinica < 30 × 109/L.
    • Conta dei globuli bianchi < 2,5 × 109/L.
    • Bilirubina totale > 8 mg/dL.
    • Amilasi sierica > 5 × ULN senza sintomi addominali (> 2 x ULN con sintomi addominali)
    • Rapporto standardizzato internazionale (INR) > 2,5.
    • Calcemia corretta < 8,6 o > 10,2 mg/dL.
36. Gravi complicanze di malattia epatica nei 3 mesi precedenti la somministrazione.
37. Ricovero ospedaliero dovuto a malattia epatica nel mese precedente la somministrazione.
38. Il partecipante ha ricevuto un trapianto di fegato in qualsiasi momento in passato ed è in terapia immunosoppressiva.
39. Sono esclusi i partecipanti che richiedono la paracentesi più di ogni 3 settimane per la gestione dell'ascite. I partecipanti che ricevono diuretici per gestire l'ascite possono essere arruolati e verrà assegnato il punteggio Child-Pugh per il grado di ascite durante il trattamento diuretico. La dose del diuretico deve essere rimasta stabile per 7 giorni prima della somministrazione.
40. Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare e/o sono stati sottoposti a shunt portacavale.
41. Reperti anomali clinicamente significativi all'esame obiettivo, all'ECG o alle valutazioni di laboratorio, non coerenti con una malattia clinica nota.
42. Modifica significativa o aggiunta ai farmaci di routine (prescritti) entro 1 mese prima della somministrazione, ad eccezione dei cambiamenti ai farmaci che richiedono frequenti aggiustamenti della dose, come insulina, furosemide (Lasix), Aldactone o analgesia, che possono essere effettuati entro 14 giorni prima dosaggio, come concordato tra lo sperimentatore e BioVersys.
43. Encefalopatia epatica attiva di grado 3 o 4 entro 1 mese prima della somministrazione.
44. Colangite biliare primitiva o ostruzione biliare.
45. Storia di sanguinamento gastrointestinale che ha richiesto il ricovero negli ultimi 3 mesi prima dello screening.

46. Presenza di funzionalità renale compromessa da moderata a grave come indicato da uno o tutti i seguenti criteri:

    • Clearance della creatinina < 50 mL/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 basato sul calcolo CK-EPI.
    • Creatinina sierica > 1,5 × ULN.
47. Reperti anomali clinicamente significativi all'esame obiettivo, all'ECG o alle valutazioni di laboratorio, non coerenti con una malattia clinica nota
48. Malattia clinicamente significativa entro 2 settimane prima della somministrazione che può mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante allo studio e/o alterare i risultati dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore
49. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate (ad es. diabete non controllato, infezione attiva o non controllata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo

50. I partecipanti con compromissione epatica possono continuare a ricevere i farmaci necessari per trattare la loro malattia attuale previa conferma da parte di BioVersys, ad eccezione degli induttori o inibitori del CYP3A4 moderati o forti entro 4 settimane prima della somministrazione fino al completamento della visita di fine studio.

    Partecipanti con compromissione epatica grave (Gruppo 4):

51. Partecipanti con compromissione epatica con valori di laboratorio anomali per i seguenti parametri allo screening o al basale:

    • Emoglobina < 8,5 g/dL.
    • Conta piastrinica < 30 × 109/L.
    • Conta dei globuli bianchi < 2,5 × 109/L.
    • Bilirubina totale > 8 mg/dL.
    • Amilasi sierica > 5 × ULN senza sintomi addominali (> 2 x ULN con sintomi addominali).
    • Rapporto standardizzato internazionale (INR) > 2,5.
52. Gravi complicanze della malattia epatica nei 1 mesi precedenti prima della somministrazione.
53. Il partecipante ha ricevuto un trapianto di fegato in qualsiasi momento in passato ed è in terapia immunosoppressiva.
54. Sono esclusi i partecipanti che richiedono la paracentesi più di ogni 3 settimane per la gestione dell'ascite. I partecipanti che ricevono diuretici per gestire l'ascite possono essere arruolati e verrà assegnato il punteggio Child-Pugh per il grado di ascite durante il trattamento diuretico. La dose del diuretico deve essere rimasta stabile per 7 giorni prima della somministrazione.
55. Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare e/o sono stati sottoposti a shunt portacavale.
56. Reperti anomali clinicamente significativi all'esame obiettivo, all'ECG o alle valutazioni di laboratorio, non coerenti con una malattia clinica nota.
57. Modifica significativa o aggiunta ai farmaci di routine (prescritti) entro 1 mese prima della somministrazione, ad eccezione dei cambiamenti ai farmaci che richiedono frequenti aggiustamenti della dose, come insulina, furosemide (Lasix), Aldactone o analgesia, che possono essere effettuati entro 14 giorni prima dosaggio, come concordato tra lo sperimentatore e BioVersys.

58. Presenza di funzionalità renale compromessa da moderata a grave come indicato da uno o tutti i seguenti criteri:

    • Clearance della creatinina < 50 mL/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 basato sul calcolo CK-EPI.
    • Creatinina sierica > 1,5 × ULN.
59. Encefalopatia epatica attiva di grado 3 o 4 entro 1 mese prima della somministrazione.
60. Colangite biliare primitiva o ostruzione biliare.
61. Storia di sanguinamento gastrointestinale che ha richiesto il ricovero negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
62. Malattia clinicamente significativa entro 2 settimane prima della somministrazione che può mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante allo studio e/o alterare i risultati dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore
63. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate (ad es. diabete non controllato, infezione attiva o non controllata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo.
64. I partecipanti con compromissione epatica possono continuare a ricevere i farmaci necessari per trattare la loro malattia attuale previa conferma da parte di BioVersys, ad eccezione degli induttori o inibitori del CYP3A4 moderati o forti entro 4 settimane prima della somministrazione fino al completamento della visita di fine studio.