En studie for å vurdere farmakokinetikken til BV100 hos deltakere med varierende grader av nedsatt leverfunksjon

Inklusjonskriterier:

De viktigste inkluderingskriteriene vil være:

Alle deltakere (gruppe 1-4):

1. Deltakerne må gi skriftlig informert samtykke før eventuelle screeningprosedyrer utføres.
2. Mannlige og ikke-barnsbærende kvinner mellom 18 og 75 år inkludert

3. Kvinner i ikke-fertil alder er definert som kvinner som er fysiologisk og/eller anatomisk ute av stand til å bli gravide, som nå ytterligere beskrevet:

   • De er postmenopausale, noe som fremgår av 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. alderstilpasset historie med vasomotoriske symptomer).
   • De har hatt bilateral kirurgisk ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst seks uker før. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduksjonsstatus er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder.
4. Deltakerne må veie minst 50,0 kg og må ha en BMI innenfor området 18,0 til 38,0 kg/m2, inkludert, for friske deltakere på Screening. For deltakere med nedsatt leverfunksjon uten åpen ascites, bør BMI være innenfor området 18 til 40 kg/m2. For deltakere med nedsatt leverfunksjon med åpen ascites, bør BMI være innenfor området 18 til 45 kg/m2
5. Deltakeren er i stand til å lese, snakke og forstå det lokale språket, for å forstå og etterkomme studiens krav.

6. Må være ikke-røyker eller godta å røyke ikke mer enn 10 sigaretter eller tilsvarende nikotinholdige produkter per dag og er forpliktet til ikke å øke forbruket i løpet av studieperioden

   Ytterligere inkluderingskriterier for friske deltakere (gruppe 1):

7. Hver deltaker må matche i alder (+/- 10 år), kjønn, vekt (+/- 20 %) og røykestatus til en deltaker i gruppe 2, 3 og/eller 4.

8. Sittende vitale tegn må være innenfor følgende områder ved screening og baseline:

   • Kroppstemperatur, 35,0 til 37,5 °C, inkludert
   • Systolisk blodtrykk, 89 til 140 mmHg, inkludert
   • Diastolisk blodtrykk, 50 til 90 mmHg, inkludert
   • Pulsfrekvens, 40 til 100 bpm, inkludert

9. Friske deltakere uten klinisk signifikante abnormiteter som bestemt av tidligere medisinsk historie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG og klinisk laboratorietest

   Ytterligere inklusjonskriterier for deltakere med mild, moderat og alvorlig leversvikt (gruppe 2-4):

10. Deltakere med Child-Pugh Clinical Assessment Score som beregnet i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen.

11. Sittende vitale tegn må være innenfor følgende områder ved screening og baseline:

    • Kroppstemperatur, 35,0 til 37,5 °C, inkludert
    • Systolisk blodtrykk, 89 til 160 mmHg, inklusive
    • Diastolisk blodtrykk, 50 til 100 mmHg, inkludert
    • Pulsfrekvens, 40 til 100 bpm, inkludert
12. Stabil Child-Pugh-status ved screening og baseline-besøk
13. Deltakere med nedsatt leverfunksjon og andre stabile medisinske lidelser som diabetes, hypertensjon, hyperlipidemi, hypotyreose etc., er kvalifisert, så lenge de anses som passende for påmelding, som bestemt av tidligere sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, elektrokardiogram, og laboratorietester ved Screening og Baseline

Ekskluderingskriterier:

De viktigste eksklusjonskriteriene vil være:

Alle deltakere (gruppe 1-4):

1. Kontraindikasjon eller overfølsomhet overfor undersøkelsesforbindelsen/forbindelsesklassen eller hjelpestoffene som brukes i denne studien.
2. Kvinne i fertil alder, eller gravide eller ammende kvinner.
3. Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie i 8 uker etter BV100-inntak og må ikke få barn i denne 8 ukers perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske. I tillegg må mannlige deltakere ikke donere sæd i 8 uker etter inntak av studiemedisin.
4. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante EKG-avvik eller en familiehistorie eller tilstedeværelse av forlenget QT-intervallsyndrom.

5. Unormale EKG-funn ved screening:

   • Klinisk signifikante ST/T-bølgeavvik som bestemt av etterforskeren
   • Manglende evne til å bestemme QT-intervallet på EKG

   • Spesifikt for pasienter med nedsatt leverfunksjon:

     o QTcF > 480 ms (hanner og kvinner)

   • Spesifikt for friske kontrolldeltakere:

     • PR > 220 ms, QRS-kompleks > 120 ms, QTcF > 450 ms for menn; QTcF > 470ms for kvinner.
6. Klinisk signifikant hjerteledningsavvik som bestemt av etterforskeren
7. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt NYHA klasse II-IV, aterosklerose, labil hypertensjon eller ukontrollert hypertensjon)
8. Anamnese med psykiatrisk sykdom i løpet av de siste 2 årene som kan forstyrre evnen til å overholde protokollkravene.
9. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem, behandlet eller ubehandlet, innen 3 år, uavhengig av om det er tilbakefall eller metastaser. De med lokalisert basalcellekarsinom i huden, in-situ livmorhalskreft eller hepatocellulær kreft behandlet med lokal ablativ terapi for mer enn 6 måneder siden kan bli registrert.
10. Nylig (innen de siste 3 årene av screening) eller tilbakevendende historie med autonom dysfunksjon (f.eks. tilbakevendende episoder med besvimelse av hjertebank).
11. Anamnese med immunsviktsykdommer, inkludert et positivt HIV-testresultat.
12. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som i betydelig grad kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler eller som kan sette deltakeren i fare ved deltakelse i studien.
13. Anamnese med større gastrointestinale operasjoner som gastrektomi, gastroenterostomi, tarmreseksjon eller kolecystektomi (kolecystektomi kun tillatt for alvorlige deltakere)
14. Anamnese med, eller kliniske bevis på, bukspyttkjertelskade eller pankreatitt i løpet av den foregående 1 måneden før dosering
15. Bevis på urinobstruksjon eller problemer med å tømme ved screening
16. Bruk av undersøkelsesmedisiner (dvs. deltakelse i enhver klinisk undersøkelse) innen 4 uker før dosering eller lenger hvis det kreves av lokal forskrift, eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet tatt før dosering (den som er lengst).
17. Inntak av Sevilla-appelsiner, grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pomelo, granatepler, stjernefrukt eller eksotiske frukter (samt deres juice) og korsblomstrede grønnsaker (som rosenkål, brokkoli, kål, blomkål) i 14 dager før dosering til avsluttet studiebesøk. Juicer (unntatt appelsinjuice) og produkter som inneholder disse fruktene må også unngås.
18. Administrering av medisiner som forlenger QT-intervallet innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før dosering og gjennom hele studien.
19. Bruk av levende vaksiner mot infeksjonssykdommer innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling. Vaksiner mot koronavirussykdom (COVID-19) vil bli begrenset innen 2 uker før dosering av studiebehandling inntil avsluttet studiebesøk.
20. Deltakere som ikke er villige til å avstå fra alkohol 48 timer før dosering, bekreftet ved alkoholpustetest ved baseline, og før evalueringen av studien er fullført.
21. Deltakere med kjent pågående alkohol- og/eller narkotikamisbruk innen 1 måned før screening eller bevis på slikt misbruk som indikert av laboratorieanalysene utført under screeningen eller baseline-evalueringene. For deltakere med nedsatt leverfunksjon (gruppe 2-4) kan deltakelse i studien tillates, dersom den positive medikamentskjermen skyldes reseptbelagte legemidler mot et spesifikt symptom som søvnløshet eller smerte. Usunn alkoholbruk er definert som bruk av mer enn 24 g ren alkohol per dag for menn og 12 g for kvinner (12 g tilsvarer ca. 300 ml øl, 100 ml vin eller 25 ml brennevin).
22. Donasjon eller tap av 500 ml eller mer blod innen 8 uker før dosering.
23. Potensielt upålitelige eller sårbare deltakere (f.eks. personer som holdes i varetekt) og de som etterforskeren vurderer å være uegnet for studien.
24. Deltakeren har positiv koronavirus (SARS-CoV-2) hurtigtest og positiv PCR-test ved innsjekking på dag 1.
25. Deltaker som hadde et alvorlig forløp av COVID-19 (f.eks. sykehusinnleggelse og/eller ekstrakorporal membranoksygenering, mekanisk ventilert) innen 2 måneder før screening.

26. Akutt hepatitt B- eller C-infeksjon ved screening eller aktiv infeksjon som krever behandling som ikke vil bli fullført før screening.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for friske deltakere (gruppe 1):

27. Betydelig sykdom innen 2 uker før dosering
28. ALT, AST, GGT eller ALP ≥ 1,2 ULN ELLER total bilirubin ≥ ULN ELLER enhver økning ≥ ULN på mer enn én parameter blant ALT, AST, GGT eller ALP ved screening eller baseline.
29. Deltakere kjent for å ha Gilberts syndrom.
30. Hemoglobinnivåer under ≤ LLN ved screening eller baseline (med mindre det anses som ikke klinisk signifikant av etterforskeren).
31. Blodplateantall ≤ LLN ved screening eller baseline (med mindre det vurderes som ikke klinisk signifikant av etterforskeren).
32. Tilstedeværelse av nedsatt nyrefunksjon som indikert av serumkreatinin > ULN eller unormale urinbestanddeler (f.eks. albuminuri) ved screening.
33. Kronisk hepatitt B eller hepatitt C infeksjon.

34. Inntak av reseptbelagte eller reseptfrie medisiner, kosttilskudd, vitaminer eller urtemidler innen 2 uker før dosering av studiebehandling og innen 4 uker før dosering for behandling som er kjent for å påvirke CYP3A4. Begrenset bruk av paracetamol (opptil 2 g/dag) er akseptabelt, men må dokumenteres på siden for samtidige medisiner/betydelige ikke-medikamentelle terapier i det elektroniske case Report Forms (eCRF).

    Deltakere med lett og moderat nedsatt leverfunksjon (gruppe 2-3):

35. Deltakere med nedsatt leverfunksjon med unormale laboratorieverdier for følgende parametere ved screening eller baseline:

    • Hemoglobin < 9 g/dL.
    • Blodplateantall < 30 × 109/L.
    • Antall hvite blodlegemer < 2,5 × 109/L.
    • Total bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN uten abdominale symptomer (>2 x ULN med abdominale symptomer)
    • Internasjonalt standardisert forhold (INR) > 2,5.
    • Korrigert serumkalsium < 8,6 eller > 10,2 mg/dL.
36. Alvorlige komplikasjoner av leversykdom i løpet av de foregående 3 månedene før dosering.
37. Sykehusinnleggelse på grunn av leversykdom i løpet av den foregående 1 måneden før dosering.
38. Deltakeren har mottatt levertransplantasjon når som helst tidligere og er på immunsuppressiv behandling.
39. Deltakere som trenger paracentese mer enn hver 3. uke for behandling av ascites er ekskludert. Deltakere som får diuretika for å håndtere ascites kan registreres og vil bli tildelt Child-Pugh-score for graden av ascites mens de er på vanndrivende behandling. Diuretikadosen må ha vært stabil i 7 dager før dosering.
40. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gjennomgått portacaval shunting.
41. Klinisk signifikante unormale funn ved fysisk undersøkelse, EKG eller laboratorieevalueringer, ikke forenlig med kjent klinisk sykdom.
42. Betydelig endring eller tillegg til rutinemedisin (foreskrevet) innen 1 måned før dosering, bortsett fra endringer i medisiner som krever hyppige dosejusteringer, som insulin, furosemid (Lasix), Aldactone eller analgesi, som kan gjøres innen 14 dager før dosering, som avtalt mellom etterforskeren og BioVersys.
43. Aktiv leverencefalopati grad 3 eller 4 innen 1 måned før dosering.
44. Primær biliær kolangitt eller biliær obstruksjon.
45. Anamnese med gastrointestinal blødning som krever sykehusinnleggelse i løpet av de siste 3 månedene før screening.

46. Tilstedeværelse av moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon som indikert av noen eller alle av følgende kriterier:

    • Kreatininclearance < 50 mL/min beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 basert på CK-EPI beregning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
47. Klinisk signifikante unormale funn ved fysisk undersøkelse, EKG eller laboratorieevalueringer, ikke forenlig med kjent klinisk sykdom
48. Klinisk signifikant sykdom innen 2 uker før dosering som kan sette sikkerheten til studiedeltakeren i fare og/eller endre studieresultatene som bedømt av etterforskeren
49. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander (f.eks. ukontrollert diabetes, aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

50. Deltakere med nedsatt leverfunksjon kan fortsette å motta medisiner som kreves for å behandle deres nåværende sykdom etter bekreftelse av BioVersys, med unntak av moderate eller sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere innen 4 uker før dosering til avsluttet studiebesøk.

    Deltakere med alvorlig nedsatt leverfunksjon (gruppe 4):

51. Deltakere med nedsatt leverfunksjon med unormale laboratorieverdier for følgende parametere ved screening eller baseline:

    • Hemoglobin < 8,5 g/dL.
    • Blodplateantall < 30 × 109/L.
    • Antall hvite blodlegemer < 2,5 × 109/L.
    • Total bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN uten abdominale symptomer (>2 x ULN med abdominale symptomer).
    • Internasjonalt standardisert forhold (INR) > 2,5.
52. Alvorlige komplikasjoner av leversykdom i løpet av de foregående 1 månedene før dosering.
53. Deltakeren har mottatt levertransplantasjon når som helst tidligere og er på immunsuppressiv behandling.
54. Deltakere som trenger paracentese mer enn hver 3. uke for behandling av ascites er ekskludert. Deltakere som får diuretika for å håndtere ascites kan registreres og vil bli tildelt Child-Pugh-score for graden av ascites mens de er på vanndrivende behandling. Diuretikadosen må ha vært stabil i 7 dager før dosering.
55. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gjennomgått portacaval shunting.
56. Klinisk signifikante unormale funn ved fysisk undersøkelse, EKG eller laboratorieevalueringer, ikke forenlig med kjent klinisk sykdom.
57. Betydelig endring eller tillegg til rutinemedisin (foreskrevet) innen 1 måned før dosering, bortsett fra endringer i medisiner som krever hyppige dosejusteringer, som insulin, furosemid (Lasix), Aldactone eller analgesi, som kan gjøres innen 14 dager før dosering, som avtalt mellom etterforskeren og BioVersys.

58. Tilstedeværelse av moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon som indikert av noen eller alle av følgende kriterier:

    • Kreatininclearance < 50 mL/min beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 basert på CK-EPI beregning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
59. Aktiv leverencefalopati grad 3 eller 4 innen 1 måned før dosering.
60. Primær biliær kolangitt eller biliær obstruksjon.
61. Anamnese med gastrointestinal blødning som krever sykehusinnleggelse i løpet av de siste 3 månedene før screening.
62. Klinisk signifikant sykdom innen 2 uker før dosering som kan sette sikkerheten til studiedeltakeren i fare og/eller endre studieresultatene som bedømt av etterforskeren
63. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander (f.eks. ukontrollert diabetes, aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen.
64. Deltakere med nedsatt leverfunksjon kan fortsette å motta medisiner som kreves for å behandle deres nåværende sykdom etter bekreftelse av BioVersys, med unntak av moderate eller sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere innen 4 uker før dosering til avsluttet studiebesøk.