Vizsgálat a BV100 farmakokinetikájának felmérésére a különböző fokú májkárosodásban szenvedő résztvevőknél

Bevételi kritériumok:

A fő felvételi kritériumok a következők lesznek:

Minden résztvevő (1-4 csoport):

1. A résztvevőknek írásos beleegyezést kell adniuk a szűrési eljárások elvégzése előtt.
2. Férfi és nem fogamzóképes nők 18 és 75 év között, beleértve

3. A nem fogamzóképes nők olyan nők, akik fiziológiailag és/vagy anatómiailag nem képesek teherbe esni, az alábbiak szerint:

   • Posztmenopauzálisak, amit 12 hónapos természetes (spontán) amenorrhoea bizonyít, megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő vazomotoros tünetek).
   • Legalább hat héttel korábban kétoldali sebészi petefészek-eltávolításon (histerectomiával vagy anélkül), teljes méheltávolításon vagy kétoldali petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül az ophorectomia esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
4. A résztvevőknek legalább 50,0 kg testtömegűnek kell lenniük, és a BMI-nek 18,0 és 38,0 kg/m2 között kell lennie, beleértve az egészséges résztvevőket is. Azoknál a májkárosodásban szenvedőknél, akiknek nincs nyilvánvaló ascites, a BMI-nek 18-40 kg/m2 tartományban kell lennie. Nyílt ascitesben szenvedő, májkárosodásban szenvedő betegeknél a BMI-nek 18-45 kg/m2 tartományban kell lennie.
5. A résztvevő képes olvasni, beszélni és megérteni a helyi nyelvet, megérteni és betartani a vizsgálat követelményeit.

6. Nem dohányzónak kell lennie, vagy vállalnia kell, hogy naponta legfeljebb 10 cigarettát vagy azzal egyenértékű nikotintartalmú terméket szív el, és elkötelezi magát, hogy nem növeli a fogyasztást a tanulmányi időszak alatt

   További felvételi kritériumok egészséges résztvevők számára (1. csoport):

7. Minden résztvevőnek meg kell felelnie a 2., 3. és/vagy 4. csoport egyik résztvevőjének életkorában (+/- 10 év), nemében, testsúlyában (+/- 20%) és dohányzási státuszában.

8. Az ülő életjeleknek a következő tartományokon belül kell lenniük a szűréskor és az alapállapotban:

   • Testhőmérséklet, 35,0-37,5 °C, beleértve
   • Szisztolés vérnyomás, 89-140 Hgmm, beleértve
   • Diasztolés vérnyomás, 50-90 Hgmm, beleértve
   • Pulzusszám, 40-100 bpm, beleértve

9. Egészséges résztvevők, akiknek nincs klinikailag jelentős eltérése a múltban, a fizikális vizsgálat, az életjelek, az EKG és a klinikai laboratóriumi vizsgálat alapján

   További felvételi kritériumok enyhe, közepes és súlyos májkárosodásban szenvedők számára (2-4. csoport):

10. A Child-Pugh osztályozás szerint kiszámított Child-Pugh klinikai értékelési pontszámmal rendelkező résztvevők.

11. Az ülő életjeleknek a következő tartományokon belül kell lenniük a szűréskor és az alapállapotban:

    • Testhőmérséklet, 35,0-37,5 °C, beleértve
    • Szisztolés vérnyomás, 89-160 Hgmm, beleértve
    • Diasztolés vérnyomás, 50-100 Hgmm, beleértve
    • Pulzusszám, 40-100 bpm, beleértve
12. Stabil Child-Pugh státusz a szűrés és a kiindulási látogatások alkalmával
13. Károsodott májműködésű és egyéb stabil egészségügyi rendellenességben, például cukorbetegségben, magas vérnyomásban, hiperlipidémiában, pajzsmirigy-alulműködésben stb. szenvedő résztvevők jogosultak a felvételre, amennyiben a korábbi kórtörténet, fizikális vizsgálat, életjelek, elektrokardiogram, valamint laboratóriumi vizsgálatok a Screening and Baseline-nál

Kizárási kritériumok:

A fő kizárási kritériumok a következők lesznek:

Minden résztvevő (1-4 csoport):

1. Ellenjavallat vagy túlérzékenység a vizsgálatban használt vizsgált vegyülettel/vegyületcsoporttal vagy segédanyagokkal szemben.
2. Fogamzóképes korú nő vagy terhes vagy szoptató nő.
3. Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak közösülés során a BV100 bevétele után 8 hétig, és ebben a 8 hetes időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását. Ezenkívül a férfi résztvevők nem adhatnak spermát a vizsgálati gyógyszer bevétele után 8 hétig.
4. Klinikailag jelentős EKG-eltérések anamnézisében vagy jelenléte, vagy családi anamnézisben vagy megnyúlt QT-intervallum-szindrómában.

5. Rendellenes EKG-lelet a szűrés során:

   • Klinikailag szignifikáns ST/T-hullám-rendellenességek a vizsgáló által megállapítottak szerint
   • Az EKG-n nem lehet meghatározni a QT-intervallumot

   • Májkárosodásban szenvedő betegekre jellemző:

     o QTcF > 480 ms (férfiak és nők)

   • Az egészséges kontroll résztvevőkre jellemző:

     • PR > 220 ms, QRS komplex > 120 ms, QTcF > 450 ms férfiaknál; QTcF > 470 ms nőknél.
6. Klinikailag jelentős szívvezetési rendellenesség, amelyet a vizsgáló állapított meg
7. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség anamnézisében (pl. pangásos szívelégtelenség, NYHA II-IV osztály, érelmeszesedés, labilis magas vérnyomás vagy kontrollálatlan magas vérnyomás)
8. Pszichiátriai betegség az elmúlt 2 évben, amely befolyásolhatja a protokoll követelményeinek való megfelelést.
9. Bármely szervrendszer rosszindulatú daganata az anamnézisben, kezelt vagy kezeletlen, 3 éven belül, függetlenül attól, hogy van-e kiújulás vagy áttétek. A 6 hónapnál régebben lokális ablatív terápiával kezelt, lokalizált bőr bazálissejtes karcinómában, in situ méhnyakrákban vagy hepatocelluláris rákban szenvedők jelentkezhetnek.
10. A közelmúltban (a szűrés elmúlt 3 évében) vagy visszatérőben előforduló autonóm diszfunkció (pl. ájulásos szívdobogás ismétlődő epizódjai).
11. Immunhiányos betegségek anamnézisében, beleértve a pozitív HIV-teszt eredményt.
12. Minden olyan műtéti vagy egészségügyi állapot, amely jelentősen megváltoztathatja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy amely veszélyeztetheti a résztvevőt a vizsgálatban való részvétel esetén.
13. Jelentősebb gasztrointesztinális traktus műtétek, például gastrectomia, gastroenterostomia, bélreszekció vagy kolecisztektómia anamnézisében (a kolecisztektómia csak súlyos résztvevők számára engedélyezett)
14. Hasnyálmirigy-sérülés vagy hasnyálmirigy-gyulladás a kórelőzményében vagy klinikai bizonyítékaiban az adagolást megelőző 1 hónapban
15. Vizeletelzáródás vagy ürítési nehézség a szűrés során
16. Vizsgálati gyógyszerek alkalmazása (azaz bármely klinikai vizsgálatban való részvétel) az adagolást megelőző 4 héten belül, vagy hosszabb ideig, ha a helyi szabályozás előírja, vagy az adagolás előtt bevett vizsgált szer 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb).
17. Sevilla narancs, grapefruit, grapefruitlé, grapefruit hibridek, pomeló, gránátalma, csillaggyümölcs vagy egzotikus gyümölcsök (valamint azok levei) és keresztes virágú zöldségek (például kelbimbó, brokkoli, káposzta, karfiol) fogyasztása 14 napig adagolása a Tanulmányvégi látogatás befejezéséig. A gyümölcsleveket (a narancslé kivételével) és az ezeket a gyümölcsöket tartalmazó termékeket szintén kerülni kell.
18. A QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, az adagolás előtt és a vizsgálat során.
19. A fertőző betegségek elleni élő vakcinák alkalmazása a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül. A koronavírus-betegség (COVID-19) elleni vakcinák beadását a vizsgálati kezelés beadása előtt 2 héten belül korlátozzák a vizsgálat végi látogatás befejezéséig.
20. Azok a résztvevők, akik nem hajlandók tartózkodni az alkoholtól 48 órával az adagolás előtt, amelyet alkoholos kilégzési teszt igazolt kiinduláskor és a vizsgálat befejezésének értékelése után.
21. Azok a résztvevők, akiknél a szűrést megelőző 1 hónapon belül ismerten folyamatos alkohol- és/vagy kábítószer-abúzus áll fenn, vagy az ilyen visszaélésre utaló bizonyítékok a szűrés vagy az alapérték-értékelés során végzett laboratóriumi vizsgálatok alapján. Károsodott májműködésű résztvevők (2–4. csoport) számára engedélyezhető a vizsgálatban való részvétel, ha a pozitív gyógyszerszűrés egy adott tünet, például álmatlanság vagy fájdalom miatti vényköteles gyógyszerhasználatnak köszönhető. Egészségtelen alkoholfogyasztásnak minősül, ha férfiaknál napi 24 g-nál, nőknél 12 g-nál több tiszta alkoholt fogyasztanak (12 g körülbelül 300 ml sörnek, 100 ml bornak vagy 25 ml szeszes italnak felel meg).
22. 500 ml vagy több vér adományozása vagy elvesztése az adagolást megelőző 8 héten belül.
23. Potenciálisan megbízhatatlan vagy sebezhető résztvevők (pl. fogva tartott személy), valamint azok, akiket a vizsgáló alkalmatlannak ítélt a vizsgálatra.
24. A résztvevő pozitív koronavírus (SARS-CoV-2) gyorsteszttel és pozitív PCR-teszttel rendelkezik az első napon történő bejelentkezéskor.
25. Olyan résztvevő, akinél a COVID-19 súlyos lefolyása volt (pl. kórházi kezelés és/vagy testen kívüli membrán oxigénellátás, gépi lélegeztetés) a szűrést megelőző 2 hónapon belül.

26. Akut hepatitis B vagy C fertőzés a szűréskor vagy aktív fertőzés, amely terápiát igényel, amelyet a szűrés előtt nem fejeznek be.

    További kizárási kritériumok egészséges résztvevők számára (1. csoport):

27. Jelentős betegség az adagolást megelőző 2 héten belül
28. ALT, AST, GGT vagy ALP ≥ 1,2 ULN VAGY összbilirubin ≥ ULN VAGY az ALT, AST, GGT vagy ALP közül egynél több paraméter emelkedése ≥ ULN a szűréskor vagy a kiinduláskor.
29. A résztvevőkről ismert, hogy Gilbert-szindrómában szenvednek.
30. A hemoglobinszint ≤ LLN alatt van a szűréskor vagy a kiinduláskor (kivéve, ha a vizsgáló ezt klinikailag nem tartja jelentősnek).
31. A vérlemezkeszám ≤ LLN a szűréskor vagy a kiinduláskor (kivéve, ha a vizsgáló ezt klinikailag nem szignifikánsnak tartja).
32. Károsodott vesefunkció, amit a szérum kreatinin > ULN vagy a vizelet kóros összetevői (pl. albuminuria) jeleznek a szűréskor.
33. Krónikus hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés.

34. Bármilyen vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszer, étrend-kiegészítők, vitaminok vagy gyógynövénykészítmények bevétele a vizsgálati kezelés adagolását megelőző 2 héten belül, és az adagolást megelőző 4 héten belül olyan kezelés esetén, amelyről ismert, hogy befolyásolja a CYP3A4-et. Az acetaminofen korlátozott használata (legfeljebb 2 g/nap) elfogadható, de ezt dokumentálni kell az elektronikus esetjelentési űrlapok (eCRF) Egyidejű gyógyszerek/Szignifikáns nem gyógyszeres terápiák oldalán.

    Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedők (2-3. csoport):

35. Károsodott májműködésű résztvevők, akiknél a következő paraméterek laboratóriumi értékei kórosak a szűréskor vagy az alapállapotban:

    • Hemoglobin < 9 g/dl.
    • Thrombocytaszám < 30 × 109/L.
    • Fehérvérsejtszám < 2,5 × 109/l.
    • Összes bilirubin > 8 mg/dl.
    • A szérum amiláz > 5 × ULN hasi tünetek nélkül (> 2 × ULN hasi tünetekkel)
    • Nemzetközi szabványosított arány (INR) > 2,5.
    • Korrigált szérumkalcium < 8,6 vagy > 10,2 mg/dl.
36. A májbetegség súlyos szövődményei az adagolást megelőző 3 hónapban.
37. Kórházi kezelés májbetegség miatt az adagolást megelőző 1 hónapban.
38. A résztvevő a múltban bármikor kapott májátültetést, és immunszuppresszív terápiát kap.
39. Azok a résztvevők, akiknél több mint 3 hetente paracentézist igényelnek az ascites kezelésére, kizárásra kerülnek. Azok a résztvevők, akik az ascites kezelésére diuretikumot kapnak, beiratkozhatnak, és a vizelethajtó kezelés alatt Child-Pugh pontszámot kapnak az ascites mértékére. A diuretikum adagjának stabilnak kell lennie az adagolás előtt 7 napig.
40. Transzjuguláris intrahepatikus portosisztémás sönt és/vagy portacavalis söntelésen estek át.
41. Klinikailag jelentős kóros leletek fizikális vizsgálat, EKG vagy laboratóriumi vizsgálatok során, amelyek nem állnak összhangban az ismert klinikai betegséggel.
42. A (felírt) rutin gyógyszeres kezelés jelentős módosítása vagy kiegészítése az adagolást megelőző 1 hónapon belül, kivéve a gyógyszeres kezelések olyan változtatásait, amelyek gyakori dózismódosítást igényelnek, mint például az inzulin, a furoszemid (Lasix), az aldactone vagy a fájdalomcsillapítás, amely az adagolást megelőző 14 napon belül elvégezhető. adagolás, a vizsgáló és a BioVersys megállapodása szerint.
43. Aktív 3. vagy 4. fokozatú hepatikus encephalopathia az adagolást megelőző 1 hónapon belül.
44. Elsődleges epecholangitis vagy epeúti elzáródás.
45. Kórházi kezelést igénylő gyomor-bélrendszeri vérzés a kórtörténetben a szűrést megelőző 3 hónapban.

46. Közepes vagy súlyos vesekárosodás jelenléte, amelyet az alábbi kritériumok bármelyike ​​vagy mindegyike jelez:

    • Kreatinin-clearance < 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva, vagy eGFR < 50 ml/perc/1,73 m2 CK-EPI számítás alapján.
    • Szérum kreatinin > 1,5 × ULN.
47. Klinikailag jelentős kóros leletek fizikális vizsgálat, EKG vagy laboratóriumi vizsgálatok során, amelyek nincsenek összhangban az ismert klinikai betegséggel
48. Klinikailag jelentős betegség az adagolást megelőző 2 héten belül, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban résztvevő biztonságát és/vagy megváltoztathatja a vizsgálati eredményeket a vizsgáló megítélése szerint
49. Egyéb egyidejűleg jelentkező súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotok (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés), amelyek elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak, vagy veszélyeztethetik a protokoll betartását

50. A májkárosodásban szenvedő résztvevők a BioVersys megerősítése után továbbra is kaphatnak a jelenlegi betegségük kezelésére szükséges gyógyszereket, kivéve a mérsékelt vagy erős CYP3A4 induktorokat vagy gátlókat az adagolást megelőző 4 héten belül a vizsgálati látogatás befejezéséig.

    Súlyos májkárosodás résztvevői (4. csoport):

51. Károsodott májműködésű résztvevők, akiknél a következő paraméterek laboratóriumi értékei kórosak a szűréskor vagy az alapállapotban:

    • Hemoglobin < 8,5 g/dl.
    • Thrombocytaszám < 30 × 109/L.
    • Fehérvérsejtszám < 2,5 × 109/l.
    • Összes bilirubin > 8 mg/dl.
    • A szérum amiláz > 5 × ULN hasi tünetek nélkül (> 2 × ULN hasi tünetekkel).
    • Nemzetközi szabványosított arány (INR) > 2,5.
52. A májbetegség súlyos szövődményei az adagolást megelőző 1 hónapban.
53. A résztvevő a múltban bármikor kapott májátültetést, és immunszuppresszív terápiát kap.
54. Azok a résztvevők, akiknél több mint 3 hetente paracentézist igényelnek az ascites kezelésére, kizárásra kerülnek. Azok a résztvevők, akik az ascites kezelésére diuretikumot kapnak, beiratkozhatnak, és a vizelethajtó kezelés alatt Child-Pugh pontszámot kapnak az ascites mértékére. A diuretikum adagjának stabilnak kell lennie az adagolás előtt 7 napig.
55. Transzjuguláris intrahepatikus portosisztémás sönt és/vagy portacavalis söntelésen estek át.
56. Klinikailag jelentős kóros leletek fizikális vizsgálat, EKG vagy laboratóriumi vizsgálatok során, amelyek nem állnak összhangban az ismert klinikai betegséggel.
57. A (felírt) rutin gyógyszeres kezelés jelentős módosítása vagy kiegészítése az adagolást megelőző 1 hónapon belül, kivéve a gyógyszeres kezelések olyan változtatásait, amelyek gyakori dózismódosítást igényelnek, mint például az inzulin, a furoszemid (Lasix), az aldactone vagy a fájdalomcsillapítás, amely az adagolást megelőző 14 napon belül elvégezhető. adagolás, a vizsgáló és a BioVersys megállapodása szerint.

58. Közepes vagy súlyos vesekárosodás jelenléte, amelyet az alábbi kritériumok bármelyike ​​vagy mindegyike jelez:

    • Kreatinin-clearance < 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva, vagy eGFR < 50 ml/perc/1,73 m2 CK-EPI számítás alapján.
    • Szérum kreatinin > 1,5 × ULN.
59. Aktív 3. vagy 4. fokozatú hepatikus encephalopathia az adagolást megelőző 1 hónapon belül.
60. Elsődleges epecholangitis vagy epeúti elzáródás.
61. Kórházi kezelést igénylő gyomor-bélrendszeri vérzés a kórtörténetben a szűrést megelőző 3 hónapban.
62. Klinikailag jelentős betegség az adagolást megelőző 2 héten belül, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban résztvevő biztonságát és/vagy megváltoztathatja a vizsgálati eredményeket a vizsgáló megítélése szerint
63. Egyéb egyidejűleg jelentkező súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotok (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés), amelyek elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak, vagy veszélyeztethetik a protokoll betartását.
64. A májkárosodásban szenvedő résztvevők a BioVersys megerősítése után továbbra is kaphatnak a jelenlegi betegségük kezelésére szükséges gyógyszereket, kivéve a mérsékelt vagy erős CYP3A4 induktorokat vagy gátlókat az adagolást megelőző 4 héten belül a vizsgálati látogatás befejezéséig.