Studie k posouzení farmakokinetiky BV100 u účastníků s různým stupněm poškození jater

Kritéria pro zařazení:

Hlavní kritéria pro zařazení budou:

Všichni účastníci (skupiny 1-4):

1. Účastníci musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv screeningových postupů.
2. Muži a potenciální ženy v plodném věku ve věku 18 až 75 let včetně

3. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou definovány jako ženy, které nejsou fyziologicky a/nebo anatomicky schopny otěhotnět, jak je nyní dále popsáno:

   • Jsou postmenopauzální, jak dokazuje 12měsíční přirozená (spontánní) amenorea s vhodným klinickým profilem (např. anamnéza vazomotorických příznaků odpovídající věku).
   • Alespoň před šesti týdny podstoupili bilaterální chirurgickou ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
4. Účastníci musí vážit alespoň 50,0 kg a musí mít BMI v rozmezí 18,0 až 38,0 kg/m2 včetně u zdravých účastníků screeningu. U účastníků s poruchou funkce jater bez zjevného ascitu by měl být BMI v rozmezí 18 až 40 kg/m2. U účastníků s poruchou funkce jater se zjevným ascitem by měl být BMI v rozmezí 18 až 45 kg/m2
5. Účastník je schopen číst, mluvit a rozumět místnímu jazyku, porozumět požadavkům studie a vyhovět jim.

6. Musí být nekuřák nebo souhlasit s kouřením ne více než 10 cigaret nebo ekvivalentních výrobků obsahujících nikotin denně a zavázat se, že během období studie nezvýší spotřebu

   Další kritéria pro zařazení zdravých účastníků (skupina 1):

7. Každý účastník se musí věkem (+/- 10 let), pohlavím, hmotností (+/- 20 %) a kouřením shodovat s účastníkem ve skupinách 2, 3 a/nebo 4.

8. Vitální funkce vsedě musí být při screeningu a základní linii v následujících rozmezích:

   • Tělesná teplota 35,0 až 37,5 °C včetně
   • Systolický krevní tlak 89 až 140 mmHg včetně
   • Diastolický krevní tlak 50 až 90 mmHg včetně
   • Tepová frekvence, 40 až 100 tepů/min, včetně

9. Zdraví účastníci bez klinicky významných abnormalit, jak bylo stanoveno na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, EKG a klinického laboratorního testu

   Další kritéria pro zařazení pro účastníky s mírným, středním a těžkým poškozením jater (skupiny 2-4):

10. Účastníci s Child-Pugh Clinical Assessment skóre vypočteným podle Child-Pugh klasifikace.

11. Vitální funkce vsedě musí být při screeningu a základní linii v následujících rozmezích:

    • Tělesná teplota 35,0 až 37,5 °C včetně
    • Systolický krevní tlak 89 až 160 mmHg včetně
    • Diastolický krevní tlak 50 až 100 mmHg včetně
    • Tepová frekvence, 40 až 100 tepů/min, včetně
12. Stabilní stav Child-Pugh při screeningu a výchozích návštěvách
13. Účastníci se zhoršenou funkcí jater a jinými stabilními zdravotními poruchami, jako je diabetes, hypertenze, hyperlipidémie, hypotyreóza atd., jsou způsobilí, pokud jsou považováni za vhodné pro zápis, jak je stanoveno na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, elektrokardiogramu, a laboratorní testy na Screeningu a Baseline

Kritéria vyloučení:

Hlavní kritéria vyloučení budou:

Všichni účastníci (skupiny 1-4):

1. Kontraindikace nebo přecitlivělost na zkoumanou sloučeninu/třídu sloučenin nebo pomocné látky používané v této studii.
2. Žena ve fertilním věku nebo těhotné nebo kojící ženy.
3. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku po dobu 8 týdnů po požití BV100 a během tohoto 8 týdnů nesmí zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou. Kromě toho mužští účastníci nesmějí darovat sperma po dobu 8 týdnů po užití studovaného léku.
4. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných abnormalit EKG nebo rodinná anamnéza nebo přítomnost syndromu prodlouženého QT intervalu.

5. Abnormální nálezy EKG při screeningu:

   • Klinicky významné abnormality ST/T vlny podle zjištění vyšetřovatele
   • Neschopnost určit QT interval na EKG

   • Specifické pro pacienty s poruchou funkce jater:

     o QTcF > 480 ms (muži a ženy)

   • Specifické pro zdravé účastníky kontroly:

     • PR > 220 ms, komplex QRS > 120 ms, QTcF > 450 ms pro muže; QTcF > 470 ms pro ženy.
6. Klinicky významná abnormalita srdečního vedení, jak bylo stanoveno zkoušejícím
7. Anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (např. městnavé srdeční selhání NYHA třídy II-IV, ateroskleróza, labilní hypertenze nebo nekontrolovaná hypertenze)
8. Psychiatrické onemocnění v anamnéze během posledních 2 let, které může narušovat schopnost splnit požadavky protokolu.
9. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému, léčeného nebo neléčeného, ​​do 3 let, bez ohledu na to, zda se jedná o recidivu nebo metastázy. Mohou být zařazeni pacienti s lokalizovaným bazaliomem kůže, in situ karcinomem děložního čípku nebo hepatocelulárním karcinomem léčeným lokální ablativní terapií před více než 6 měsíci.
10. Nedávná (během posledních 3 let screeningu) nebo opakující se anamnéza autonomní dysfunkce (např. opakující se epizody mdloby palpitace).
11. Imunodeficitní onemocnění v anamnéze, včetně pozitivního výsledku HIV testu.
12. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků nebo který může ohrozit účastníka v případě účasti ve studii.
13. Historie velkých operací gastrointestinálního traktu, jako je gastrektomie, gastroenterostomie, resekce střeva nebo cholecystektomie (cholecystektomie povolena pouze pro těžké účastníky)
14. Anamnéza nebo klinické známky poškození pankreatu nebo pankreatitidy během předchozího 1 měsíce před podáním dávky
15. Důkaz obstrukce moči nebo potíže s vyprazdňováním při screeningu
16. Užívání hodnocených léků (tj. účast na jakémkoli klinickém vyšetření) během 4 týdnů před podáním dávky nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy, nebo v rámci 5 poločasů rozpadu hodnocené látky užívané před podáním (podle toho, co je delší).
17. Konzumace sevillských pomerančů, grapefruitů, grapefruitových šťáv, grepových hybridů, pomel, granátových jablek, hvězdicového ovoce nebo exotického ovoce (i šťávy z nich) a brukvovité zeleniny (jako je růžičková kapusta, brokolice, zelí, květák) 14 dní před dávkování až do ukončení návštěvy na konci studie. Je třeba se také vyhnout džusům (kromě pomerančového džusu) a produktům obsahujícím toto ovoce.
18. Podávání léků, které prodlužují QT interval během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před dávkováním a v průběhu studie.
19. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do 4 týdnů od zahájení studijní léčby. Vakcíny proti koronavirové nemoci (COVID-19) budou omezeny během 2 týdnů před dávkováním studijní léčby až do dokončení návštěvy na konci studie.
20. Účastníci, kteří nejsou ochotni zdržet se alkoholu 48 hodin před podáním dávky, potvrzeno dechovou zkouškou na alkohol na začátku studie a až po vyhodnocení dokončení studie.
21. Účastníci se známým přetrvávajícím zneužíváním alkoholu a/nebo drog během 1 měsíce před screeningem nebo důkazy o takovém zneužívání, jak naznačují laboratorní testy provedené během screeningu nebo základního hodnocení. Účastníkům s poruchou funkce jater (skupiny 2–4) může být účast ve studii povolena, pokud je pozitivní screening na léky způsoben užíváním léků na předpis pro konkrétní symptom, jako je nespavost nebo bolest. Nezdravé pití alkoholu je definováno jako užívání více než 24 g čistého alkoholu denně u mužů a 12 g u žen (12 g odpovídá přibližně 300 ml piva, 100 ml vína nebo 25 ml lihoviny).
22. Darování nebo ztráta 500 ml nebo více krve během 8 týdnů před podáním dávky.
23. Potenciálně nespolehliví nebo zranitelní účastníci (např. osoba držená ve vazbě) a ti, kteří jsou zkoušejícím posouzeni jako nevhodní pro studii.
24. Účastník má pozitivní rychlý test na koronavirus (SARS-CoV-2) a pozitivní test PCR při check-inu v den 1.
25. Účastník, který měl těžký průběh COVID-19 (např. hospitalizace a/nebo mimotělní membránová oxygenace, mechanická ventilace) během 2 měsíců před screeningem.

26. Akutní infekce hepatitidy B nebo C při screeningu nebo aktivní infekce vyžadující terapii, která nebude před screeningem dokončena.

    Další kritéria vyloučení pro zdravé účastníky (skupina 1):

27. Závažné onemocnění během 2 týdnů před podáním
28. ALT, AST, GGT nebo ALP ≥ 1,2 ULN NEBO celkový bilirubin ≥ ULN NEBO jakékoli zvýšení ≥ ULN více než jednoho parametru mezi ALT, AST, GGT nebo ALP při screeningu nebo výchozí hodnotě.
29. Účastníci, o kterých je známo, že mají Gilbertův syndrom.
30. Hladiny hemoglobinu pod ≤ LLN při screeningu nebo výchozí hodnotě (pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné).
31. Počet krevních destiček ≤ LLN při screeningu nebo výchozí hodnotě (pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné).
32. Přítomnost zhoršené funkce ledvin indikovaná sérovým kreatininem > ULN nebo abnormálními složkami moči (např. albuminurie) při screeningu.
33. Chronická infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.

34. Příjem jakýchkoli léků na předpis nebo bez předpisu, doplňků stravy, vitamínů nebo rostlinných přípravků během 2 týdnů před dávkováním studijní léčby a během 4 týdnů před dávkováním u léčby, o které je známo, že ovlivňuje CYP3A4. Omezené použití acetaminofenu (až 2 g/den) je přijatelné, ale musí být zdokumentováno na stránce Concomitant Medications/Significant non-drug therapies v elektronických Case Report Forms (eCRF).

    Účastníci s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater (skupiny 2-3):

35. Účastníci s poruchou funkce jater s abnormálními laboratorními hodnotami pro následující parametry při screeningu nebo výchozí hodnotě:

    • Hemoglobin < 9 g/dl.
    • Počet krevních destiček < 30 × 109/l.
    • Počet bílých krvinek < 2,5 × 109/l.
    • Celkový bilirubin > 8 mg/dl.
    • Sérová amyláza > 5 × ULN bez břišních příznaků (> 2 × ULN s břišními příznaky)
    • Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) > 2,5.
    • Korigovaný sérový vápník < 8,6 nebo > 10,2 mg/dl.
36. Závažné komplikace onemocnění jater během předchozích 3 měsíců před podáním dávky.
37. Hospitalizace z důvodu onemocnění jater během předchozího 1 měsíce před podáním dávky.
38. Účastník podstoupil transplantaci jater kdykoli v minulosti a je na imunosupresivní léčbě.
39. Účastníci vyžadující paracentézu více než každé 3 týdny pro léčbu ascitu jsou vyloučeni. Účastníci, kteří dostávají diuretika k léčbě ascitu, mohou být zapsáni a bude jim přiděleno Child-Pugh skóre pro stupeň ascitu během léčby diuretiky. Dávka diuretika musí být stabilní po dobu 7 dnů před podáním.
40. Transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat a/nebo prodělali portacavální zkrat.
41. Klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření, EKG nebo laboratorních hodnoceních, které nejsou v souladu se známým klinickým onemocněním.
42. Významná změna nebo přidání k běžné medikaci (na předpis) během 1 měsíce před podáním, s výjimkou změn medikace, které vyžadují časté úpravy dávky, jako je inzulín, furosemid (Lasix), Aldactone nebo analgezie, které lze provést do 14 dnů před podáním dávkování, jak bylo dohodnuto mezi zkoušejícím a BioVersys.
43. Aktivní jaterní encefalopatie stupně 3 nebo 4 během 1 měsíce před podáním.
44. Primární biliární cholangitida nebo biliární obstrukce.
45. Anamnéza gastrointestinálního krvácení vyžadujícího hospitalizaci během posledních 3 měsíců před screeningem.

46. Přítomnost středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin, jak je indikováno některým nebo všemi z následujících kritérií:

    • Clearance kreatininu < 50 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 na základě výpočtu CK-EPI.
    • Sérový kreatinin > 1,5 × ULN.
47. Klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření, EKG nebo laboratorních hodnoceních, které nejsou v souladu se známým klinickým onemocněním
48. Klinicky významné onemocnění během 2 týdnů před podáním dávky, které může ohrozit bezpečnost účastníka studie a/nebo změnit výsledky studie podle posouzení zkoušejícího
49. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

50. Účastníci s poruchou funkce jater mohou po potvrzení BioVersysem nadále dostávat léky potřebné k léčbě jejich současného onemocnění, s výjimkou středně silných nebo silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 během 4 týdnů před podáním dávky až do dokončení návštěvy na konci studie.

    Účastníci těžkého poškození jater (skupina 4):

51. Účastníci s poruchou funkce jater s abnormálními laboratorními hodnotami pro následující parametry při screeningu nebo výchozí hodnotě:

    • Hemoglobin < 8,5 g/dl.
    • Počet krevních destiček < 30 × 109/l.
    • Počet bílých krvinek < 2,5 × 109/l.
    • Celkový bilirubin > 8 mg/dl.
    • Sérová amyláza > 5 × ULN bez abdominálních symptomů (> 2 × ULN s abdominálními symptomy).
    • Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) > 2,5.
52. Závažné komplikace onemocnění jater během předchozího 1 měsíce před podáním dávky.
53. Účastník podstoupil transplantaci jater kdykoli v minulosti a je na imunosupresivní léčbě.
54. Účastníci vyžadující paracentézu více než každé 3 týdny pro léčbu ascitu jsou vyloučeni. Účastníci, kteří dostávají diuretika k léčbě ascitu, mohou být zapsáni a bude jim přiděleno Child-Pugh skóre pro stupeň ascitu během léčby diuretiky. Dávka diuretika musí být stabilní po dobu 7 dnů před podáním.
55. Transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat a/nebo prodělali portacavální zkrat.
56. Klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření, EKG nebo laboratorních hodnoceních, které nejsou v souladu se známým klinickým onemocněním.
57. Významná změna nebo přidání k běžné medikaci (na předpis) během 1 měsíce před podáním, s výjimkou změn medikace, které vyžadují časté úpravy dávky, jako je inzulín, furosemid (Lasix), Aldactone nebo analgezie, které lze provést do 14 dnů před podáním dávkování, jak bylo dohodnuto mezi zkoušejícím a BioVersys.

58. Přítomnost středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin, jak je indikováno některým nebo všemi z následujících kritérií:

    • Clearance kreatininu < 50 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 na základě výpočtu CK-EPI.
    • Sérový kreatinin > 1,5 × ULN.
59. Aktivní jaterní encefalopatie stupně 3 nebo 4 během 1 měsíce před podáním.
60. Primární biliární cholangitida nebo biliární obstrukce.
61. Anamnéza gastrointestinálního krvácení vyžadujícího hospitalizaci během posledních 3 měsíců před screeningem.
62. Klinicky významné onemocnění během 2 týdnů před podáním dávky, které může ohrozit bezpečnost účastníka studie a/nebo změnit výsledky studie podle posouzení zkoušejícího
63. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu.
64. Účastníci s poruchou funkce jater mohou po potvrzení BioVersysem nadále dostávat léky potřebné k léčbě jejich současného onemocnění, s výjimkou středně silných nebo silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 během 4 týdnů před podáním dávky až do dokončení návštěvy na konci studie.