En studie för att bedöma BV100s farmakokinetik hos deltagare med olika grader av nedsatt leverfunktion

Inklusionskriterier:

De viktigaste inklusionskriterierna kommer att vara:

Alla deltagare (Grupp 1-4):

1. Deltagare måste lämna skriftligt informerat samtycke innan eventuella screeningprocedurer utförs.
2. Manliga och icke-barna kvinnor mellan 18 och 75 år, inklusive

3. Kvinnor i icke-fertil ålder definieras som kvinnor som är fysiologiskt och/eller anatomiskt oförmögna att bli gravida, som nu ytterligare beskrivs:

   • De är postmenopausala, vilket framgår av 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. åldersanpassad historia av vasomotoriska symtom).
   • De har genomgått bilateral kirurgisk ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst sex veckor tidigare. Endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.
4. Deltagare måste väga minst 50,0 kg och måste ha ett BMI inom intervallet 18,0 till 38,0 kg/m2, inklusive, för friska deltagare vid screening. För deltagare med nedsatt leverfunktion utan öppen ascites bör BMI vara inom intervallet 18 till 40 kg/m2. För deltagare med nedsatt leverfunktion med öppen ascites bör BMI vara inom intervallet 18 till 45 kg/m2
5. Deltagaren kan läsa, tala och förstå det lokala språket, för att förstå och följa studiens krav.

6. Måste vara icke-rökare eller samtycka till att röka högst 10 cigaretter eller motsvarande nikotinhaltiga produkter per dag och har åtagit sig att inte öka konsumtionen under studieperioden

   Ytterligare inklusionskriterier för friska deltagare (Grupp 1):

7. Varje deltagare måste matcha i ålder (+/- 10 år), kön, vikt (+/- 20 %) och rökstatus till en deltagare i grupp 2, 3 och/eller 4.

8. Sittande vitala tecken måste vara inom följande intervall vid screening och baslinje:

   • Kroppstemperatur, 35,0 till 37,5°C, inklusive
   • Systoliskt blodtryck, 89 till 140 mmHg, inklusive
   • Diastoliskt blodtryck, 50 till 90 mmHg, inklusive
   • Pulsfrekvens, 40 till 100 bpm, inklusive

9. Friska deltagare utan kliniskt signifikanta avvikelser som fastställts av tidigare medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, EKG och kliniskt laboratorietest

   Ytterligare inklusionskriterier för deltagare med mild, måttlig och svår leverfunktionsnedsättning (Grupp 2-4):

10. Deltagare med Child-Pugh Clinical Assessment-poäng beräknat enligt Child-Pugh-klassificeringen.

11. Sittande vitala tecken måste vara inom följande intervall vid screening och baslinje:

    • Kroppstemperatur, 35,0 till 37,5°C, inklusive
    • Systoliskt blodtryck, 89 till 160 mmHg, inklusive
    • Diastoliskt blodtryck, 50 till 100 mmHg, inklusive
    • Pulsfrekvens, 40 till 100 bpm, inklusive
12. Stabil Child-Pugh-status vid screening- och baslinjebesök
13. Deltagare med nedsatt leverfunktion och andra stabila medicinska störningar såsom diabetes, högt blodtryck, hyperlipidemi, hypotyreos etc., är berättigade, så länge de anses lämpliga för inskrivning, enligt tidigare medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, EKG, och laboratorietester vid Screening och Baseline

Exklusions kriterier:

De huvudsakliga uteslutningskriterierna kommer att vara:

Alla deltagare (Grupp 1-4):

1. Kontraindikation eller överkänslighet mot den undersökta föreningen/föreningsklassen eller hjälpämnena som används i denna studie.
2. Kvinna i fertil ålder, eller gravida eller ammande kvinnor.
3. Sexuellt aktiva män såvida de inte använder kondom under samlag i 8 veckor efter BV100-intag och får inte avla barn under denna 8-veckorsperiod. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska. Dessutom får manliga deltagare inte donera spermier under 8 veckor efter studieläkemedlets intag.
4. Historik eller närvaro av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller en familjehistoria eller närvaro av förlängt QT-intervallsyndrom.

5. Onormala EKG-fynd vid screening:

   • Kliniskt signifikanta ST/T-vågavvikelser som fastställts av utredaren
   • Oförmåga att bestämma QT-intervallet på EKG

   • Specifikt för patienter med nedsatt leverfunktion:

     o QTcF > 480 ms (hanar och kvinnor)

   • Specifikt för friska kontrolldeltagare:

     • PR > 220 ms, QRS-komplex > 120 ms, QTcF > 450 ms för män; QTcF > 470ms för kvinnor.
6. Kliniskt signifikant hjärtöverledningsavvikelse som fastställts av utredaren
7. Historik med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. kongestiv hjärtsvikt NYHA klass II-IV, ateroskleros, labil hypertoni eller okontrollerad hypertoni)
8. Historik av psykiatrisk sjukdom under de senaste 2 åren som kan störa förmågan att följa protokollkraven.
9. Tidigare malignitet i något organsystem, behandlat eller obehandlat, inom 3 år, oavsett om det finns återfall eller metastaser. De med lokaliserat basalcellscancer i huden, in-situ livmoderhalscancer eller hepatocellulär cancer som behandlats med lokal ablativ terapi för mer än 6 månader sedan kan inkluderas.
10. Nyligen (inom de senaste 3 åren av screening) eller återkommande historia av autonom dysfunktion (t.ex. återkommande episoder av svimning av hjärtklappning).
11. Historik av immunbristsjukdomar, inklusive ett positivt HIV-testresultat.
12. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som avsevärt kan förändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel eller som kan äventyra deltagaren vid deltagande i studien.
13. Historik av större gastrointestinala operationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi, tarmresektion eller kolecystektomi (kolecystektomi tillåts endast för allvarliga deltagare)
14. Historik av, eller kliniska bevis på, pankreasskada eller pankreatit under den föregående 1 månaden före dosering
15. Bevis på urinvägsobstruktion eller svårighet att tömma vid screening
16. Användning av prövningsläkemedel (d.v.s. deltagande i någon klinisk undersökning) inom 4 veckor före dosering eller längre om så krävs enligt lokala bestämmelser, eller inom 5 halveringstider från prövningsmedlet som tagits före dosering (beroende på vilket som är längst).
17. Konsumtion av Sevilla apelsiner, grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pomelos, granatäpplen, stjärnfrukter eller exotiska frukter (liksom deras juicer) och korsblommiga grönsaker (som brysselkål, broccoli, kål, blomkål) i 14 dagar före dosering tills slutfört studiebesök. Juicer (förutom apelsinjuice) och produkter som innehåller dessa frukter måste också undvikas.
18. Administrering av läkemedel som förlänger QT-intervallet inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före dosering och under hela studien.
19. Användning av levande vaccin mot infektionssjukdomar inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling. Vacciner mot Coronaviruss sjukdom (COVID-19) kommer att begränsas inom 2 veckor före dosering av studiebehandling tills studiens slutbesök är avslutat.
20. Deltagare som inte är villiga att avstå från alkohol 48 timmar före dosering, bekräftat med alkoholutandningstest vid baslinjen och tills efter utvärdering av studiens slutförande.
21. Deltagare med känt pågående alkohol- och/eller drogmissbruk inom 1 månad före screening eller bevis på sådant missbruk som indikeras av laboratorieanalyserna som utfördes under screeningen eller baslinjeutvärderingarna. För deltagare med nedsatt leverfunktion (grupp 2-4) kan deltagande i studien tillåtas, om den positiva läkemedelsscreeningen beror på receptbelagd läkemedelsanvändning för ett specifikt symptom såsom sömnlöshet eller smärta. Ohälsosam alkoholanvändning definieras som användning av mer än 24 g ren alkohol per dag för män och 12 g för kvinnor (12 g motsvarar cirka 300 ml öl, 100 ml vin eller 25 ml sprit).
22. Donation eller förlust av 500 ml eller mer blod inom 8 veckor före dosering.
23. Potentiellt opålitliga eller sårbara deltagare (t.ex. en person som hålls i förvar) och de som av utredaren bedöms vara olämpliga för studien.
24. Deltagaren har positivt Coronavirus (SARS-CoV-2) snabbtest och positivt PCR-test vid incheckning dag 1.
25. Deltagare som hade ett allvarligt förlopp av covid-19 (t.ex. sjukhusvistelse och/eller extrakorporeal membransyresättning, mekaniskt ventilerad) inom 2 månader före screening.

26. Akut hepatit B- eller C-infektion vid screening eller aktiv infektion som kräver behandling som inte kommer att slutföras före screening.

    Ytterligare uteslutningskriterier för friska deltagare (Grupp 1):

27. Betydande sjukdom inom 2 veckor före dosering
28. ALT, AST, GGT eller ALP ≥ 1,2 ULN ELLER totalt bilirubin ≥ ULN ELLER någon förhöjning ≥ ULN av mer än en parameter bland ALAT, AST, GGT eller ALP vid screening eller baslinje.
29. Deltagare kända för att ha Gilberts syndrom.
30. Hemoglobinnivåer under ≤ LLN vid screening eller baslinje (såvida det inte bedöms som kliniskt signifikant av utredaren).
31. Trombocytantal ≤ LLN vid screening eller baslinje (såvida det inte bedöms som kliniskt signifikant av utredaren).
32. Förekomst av nedsatt njurfunktion som indikeras av serumkreatinin > ULN eller onormala urinvägskomponenter (t.ex. albuminuri) vid screening.
33. Kronisk hepatit B eller hepatit C infektion.

34. Intag av alla receptbelagda eller receptfria läkemedel, kosttillskott, vitaminer eller naturläkemedel inom 2 veckor före doseringen av studiebehandlingen och inom 4 veckor före doseringen för behandling som är känd för att påverka CYP3A4. Begränsad användning av paracetamol (upp till 2 g/dag) är acceptabel men måste dokumenteras på sidan Samtidiga läkemedel/Betydande icke-läkemedelsbehandlingar i de elektroniska fallrapportformulären (eCRF).

    Deltagare med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion (Grupp 2-3):

35. Deltagare med nedsatt leverfunktion med onormala laboratorievärden för följande parametrar vid screening eller baslinje:

    • Hemoglobin < 9 g/dL.
    • Trombocytantal < 30 × 109/L.
    • Antal vita blodkroppar < 2,5 × 109/L.
    • Totalt bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylas > 5 × ULN utan buksymtom (>2 x ULN med buksymtom)
    • Internationellt standardiserat förhållande (INR) > 2,5.
    • Korrigerat serumkalcium < 8,6 eller > 10,2 mg/dL.
36. Allvarliga komplikationer av leversjukdom under de föregående 3 månaderna före dosering.
37. Inläggning på sjukhus på grund av leversjukdom inom den föregående 1 månaden före dosering.
38. Deltagaren har fått en levertransplantation vid något tillfälle tidigare och är på immunsuppressiv behandling.
39. Deltagare som behöver paracentes mer än var tredje vecka för hantering av ascites är uteslutna. Deltagare som får diuretika för att hantera ascites kan registreras och kommer att tilldelas Child-Pugh-poängen för graden av ascites under diuretikabehandling. Diuretikadosen måste ha varit stabil i 7 dagar före dosering.
40. Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt och/eller har genomgått portakaval shunting.
41. Kliniskt signifikanta onormala fynd vid fysisk undersökning, EKG eller laboratorieutvärderingar, som inte överensstämmer med känd klinisk sjukdom.
42. Betydande förändring eller tillägg till rutinmedicinering (ordinerat) inom 1 månad före dosering, förutom förändringar av medicinering som kräver frekventa dosjusteringar, såsom insulin, furosemid (Lasix), Aldactone eller analgesi, som kan göras inom 14 dagar före dosering, enligt överenskommelse mellan utredaren och BioVersys.
43. Aktiv leverencefalopati av grad 3 eller 4 inom 1 månad före dosering.
44. Primär biliär kolangit eller gallobstruktion.
45. Historik om gastrointestinala blödningar som kräver sjukhusvård under de senaste 3 månaderna före screening.

46. Förekomst av måttligt till gravt nedsatt njurfunktion enligt något eller alla av följande kriterier:

    • Kreatininclearance < 50 mL/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel eller eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 baserat på CK-EPI-beräkning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
47. Kliniskt signifikanta onormala fynd vid fysisk undersökning, EKG eller laboratorieutvärderingar, inte förenliga med känd klinisk sjukdom
48. Kliniskt signifikant sjukdom inom 2 veckor före dosering som kan äventyra säkerheten för studiedeltagaren och/eller förändra studieresultaten enligt bedömningen av utredaren
49. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes, aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet

50. Deltagare med nedsatt leverfunktion kan fortsätta att få mediciner som krävs för att behandla sin nuvarande sjukdom efter bekräftelse av BioVersys, med undantag för måttliga eller starka CYP3A4-inducerare eller hämmare inom 4 veckor före dosering tills studiebesöket avslutats.

    Deltagare med gravt nedsatt leverfunktion (Grupp 4):

51. Deltagare med nedsatt leverfunktion med onormala laboratorievärden för följande parametrar vid screening eller baslinje:

    • Hemoglobin < 8,5 g/dL.
    • Trombocytantal < 30 × 109/L.
    • Antal vita blodkroppar < 2,5 × 109/L.
    • Totalt bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylas > 5 × ULN utan buksymtom (>2 x ULN med buksymtom).
    • Internationellt standardiserat förhållande (INR) > 2,5.
52. Allvarliga komplikationer av leversjukdom under de föregående 1 månaderna före dosering.
53. Deltagaren har fått en levertransplantation vid något tillfälle tidigare och är på immunsuppressiv behandling.
54. Deltagare som behöver paracentes mer än var tredje vecka för hantering av ascites är uteslutna. Deltagare som får diuretika för att hantera ascites kan registreras och kommer att tilldelas Child-Pugh-poängen för graden av ascites under diuretikabehandling. Diuretikadosen måste ha varit stabil i 7 dagar före dosering.
55. Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt och/eller har genomgått portakaval shunting.
56. Kliniskt signifikanta onormala fynd vid fysisk undersökning, EKG eller laboratorieutvärderingar, som inte överensstämmer med känd klinisk sjukdom.
57. Betydande förändring eller tillägg till rutinmedicinering (ordinerat) inom 1 månad före dosering, förutom förändringar av medicinering som kräver frekventa dosjusteringar, såsom insulin, furosemid (Lasix), Aldactone eller analgesi, som kan göras inom 14 dagar före dosering, enligt överenskommelse mellan utredaren och BioVersys.

58. Förekomst av måttligt till gravt nedsatt njurfunktion enligt något eller alla av följande kriterier:

    • Kreatininclearance < 50 mL/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel eller eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 baserat på CK-EPI-beräkning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
59. Aktiv leverencefalopati av grad 3 eller 4 inom 1 månad före dosering.
60. Primär biliär kolangit eller gallobstruktion.
61. Historik om gastrointestinala blödningar som kräver sjukhusvård under de senaste 3 månaderna före screening.
62. Kliniskt signifikant sjukdom inom 2 veckor före dosering som kan äventyra säkerheten för studiedeltagaren och/eller förändra studieresultaten enligt bedömningen av utredaren
63. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes, aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokoll.
64. Deltagare med nedsatt leverfunktion kan fortsätta att få mediciner som krävs för att behandla sin nuvarande sjukdom efter bekräftelse av BioVersys, med undantag för måttliga eller starka CYP3A4-inducerare eller hämmare inom 4 veckor före dosering tills studiebesöket avslutats.