Een studie om de farmacokinetiek van BV100 te beoordelen bij deelnemers met verschillende gradaties van leverfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

De belangrijkste opnamecriteria zijn:

Alle deelnemers (Groepen 1-4):

1. Deelnemers moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd.
2. Mannelijke en niet-vruchtbare potentiële vrouwen tussen 18 en 75 jaar, inclusief

3. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als vrouwen die fysiologisch en/of anatomisch niet in staat zijn zwanger te worden, zoals nu verder wordt beschreven:

   • Ze zijn postmenopauzaal zoals blijkt uit 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe met een geschikt klinisch profiel (bijv. voor de leeftijd geschikte voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen).
   • Ze hebben minimaal zes weken eerder een bilaterale chirurgische ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders ondergaan. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
4. Deelnemers moeten minimaal 50,0 kg wegen en een BMI hebben van 18,0 tot en met 38,0 kg/m2 voor gezonde deelnemers aan de screening. Voor deelnemers met een leverfunctiestoornis zonder duidelijke ascites moet de BMI binnen het bereik van 18 tot 40 kg/m2 liggen. Voor deelnemers met een leverfunctiestoornis met openlijke ascites moet de BMI binnen het bereik van 18 tot 45 kg/m2 liggen
5. De deelnemer kan de lokale taal lezen, spreken en begrijpen om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en eraan te voldoen.

6. Moet een niet-roker zijn of ermee instemmen om niet meer dan 10 sigaretten of gelijkwaardige nicotinebevattende producten per dag te roken en verplicht zich ertoe het verbruik tijdens de onderzoeksperiode niet te verhogen

   Aanvullende inclusiecriteria voor gezonde deelnemers (Groep 1):

7. Elke deelnemer moet qua leeftijd (+/- 10 jaar), geslacht, gewicht (+/- 20%) en rookstatus overeenkomen met een deelnemer in groep 2, 3 en/of 4.

8. Zittende vitale functies moeten bij Screening en Baseline binnen het volgende bereik liggen:

   • Lichaamstemperatuur, 35,0 tot 37,5°C, inclusief
   • Systolische bloeddruk, 89 tot 140 mmHg, inclusief
   • Diastolische bloeddruk, 50 tot 90 mmHg, inclusief
   • Hartslag, 40 tot 100 slagen per minuut, inclusief

9. Gezonde deelnemers zonder klinisch significante afwijkingen zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG en klinische laboratoriumtest

   Aanvullende inclusiecriteria voor deelnemers met milde, matige en ernstige leverfunctiestoornis (Groepen 2-4):

10. Deelnemers met Child-Pugh Clinical Assessment Score zoals berekend volgens de Child-Pugh-classificatie.

11. Zittende vitale functies moeten bij Screening en Baseline binnen het volgende bereik liggen:

    • Lichaamstemperatuur, 35,0 tot 37,5°C, inclusief
    • Systolische bloeddruk, 89 tot 160 mmHg, inclusief
    • Diastolische bloeddruk, 50 tot 100 mmHg, inclusief
    • Hartslag, 40 tot 100 slagen per minuut, inclusief
12. Stabiele Child-Pugh-status bij screening- en basislijnbezoeken
13. Deelnemers met een verminderde leverfunctie en andere stabiele medische aandoeningen zoals diabetes, hypertensie, hyperlipidemie, hypothyreoïdie enz., komen in aanmerking, zolang ze geschikt worden geacht voor inschrijving, zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogram, en laboratoriumtesten bij Screening en Baseline

Uitsluitingscriteria:

De belangrijkste uitsluitingscriteria zijn:

Alle deelnemers (Groepen 1-4):

1. Contra-indicatie of overgevoeligheid voor de onderzoeksverbinding/verbindingsklasse of hulpstoffen die in dit onderzoek worden gebruikt.
2. Vrouw in de vruchtbare leeftijd, of zwangere of zogende vrouwen.
3. Seksueel actieve mannen tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap gedurende 8 weken na inname van BV100 en mogen geen kind verwekken in deze periode van 8 weken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend. Bovendien mogen mannelijke deelnemers gedurende 8 weken na inname van het onderzoeksgeneesmiddel geen sperma doneren.
4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ECG-afwijkingen of een familiegeschiedenis of aanwezigheid van verlengd QT-intervalsyndroom.

5. Afwijkende ECG-bevindingen bij screening:

   • Klinisch significante ST/T-golfafwijkingen zoals vastgesteld door de onderzoeker
   • Onvermogen om het QT-interval op ECG te bepalen

   • Specifiek voor patiënten met leverinsufficiëntie:

     o QTcF > 480 ms (mannen en vrouwen)

   • Specifiek voor gezonde controledeelnemers:

     • PR > 220 ms, QRS-complex > 120 ms, QTcF > 450 ms voor mannen; QTcF > 470 ms voor vrouwen.
6. Klinisch significante cardiale geleidingsafwijking zoals bepaald door de onderzoeker
7. Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (bijv. congestief hartfalen NYHA klasse II-IV, atherosclerose, labiele hypertensie of ongecontroleerde hypertensie)
8. Geschiedenis van psychiatrische ziekte in de afgelopen 2 jaar die het vermogen om te voldoen aan de protocolvereisten kan verstoren.
9. Geschiedenis van maligniteit van elk orgaansysteem, behandeld of onbehandeld, binnen 3 jaar, ongeacht of er sprake is van recidief of metastasen. Degenen met gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid, in-situ baarmoederhalskanker of hepatocellulaire kanker die meer dan 6 maanden geleden zijn behandeld met lokale ablatieve therapie, kunnen worden ingeschreven.
10. Recente (in de laatste 3 jaar van screening) of terugkerende voorgeschiedenis van autonome disfunctie (bijv. terugkerende episodes van flauwvallen, hartkloppingen).
11. Geschiedenis van immunodeficiëntieziekten, waaronder een positief HIV-testresultaat.
12. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen of die de deelnemer in gevaar kan brengen bij deelname aan het onderzoek.
13. Geschiedenis van grote gastro-intestinale operaties zoals gastrectomie, gastro-enterostomie, darmresectie of cholecystectomie (cholecystectomie alleen toegestaan ​​voor ernstige deelnemers)
14. Geschiedenis van, of klinisch bewijs van, pancreasletsel of pancreatitis in de voorafgaande 1 maand voorafgaand aan de dosering
15. Bewijs van urinewegobstructie of moeite met urineren bij screening
16. Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen (d.w.z. deelname aan een klinisch onderzoek) binnen 4 weken voorafgaand aan dosering of langer indien vereist door lokale regelgeving, of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel ingenomen voorafgaand aan dosering (afhankelijk van welke langer is).
17. Consumptie van Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, pomelo's, granaatappels, sterfruit of exotisch fruit (evenals hun sappen) en kruisbloemige groenten (zoals spruitjes, broccoli, kool, bloemkool) gedurende 14 dagen voorafgaand aan dosering tot voltooiing van het einde van het studiebezoek. De sappen (behalve sinaasappelsap) en producten die deze vruchten bevatten, moeten ook worden vermeden.
18. Toediening van medicijnen die het QT-interval verlengen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de dosering en gedurende het hele onderzoek.
19. Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling. Vaccins tegen de ziekte van het coronavirus (COVID-19) zullen worden beperkt binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling tot voltooiing van het bezoek aan het einde van de studie.
20. Deelnemers die 48 uur voorafgaand aan de dosering niet bereid waren zich te onthouden van alcohol, bevestigd door een alcoholademtest bij aanvang en tot na evaluatie van de voltooiing van de studie.
21. Deelnemers met bekend aanhoudend alcohol- en/of drugsmisbruik binnen 1 maand voorafgaand aan de screening of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de laboratoriumtests die zijn uitgevoerd tijdens de screening of baseline-evaluaties. Voor deelnemers met een verminderde leverfunctie (groep 2-4) kan deelname aan het onderzoek worden toegestaan, als de positieve screening op geneesmiddelen het gevolg is van het gebruik van geneesmiddelen op recept voor een specifiek symptoom, zoals slapeloosheid of pijn. Ongezond alcoholgebruik wordt gedefinieerd als het gebruik van meer dan 24 g pure alcohol per dag voor mannen en 12 g voor vrouwen (12 g staat gelijk aan ongeveer 300 ml bier, 100 ml wijn of 25 ml sterke drank).
22. Donatie of verlies van 500 ml of meer bloed binnen 8 weken voorafgaand aan de dosering.
23. Potentieel onbetrouwbare of kwetsbare deelnemers (bijv. persoon die in detentie wordt gehouden) en degenen die door de onderzoeker als ongeschikt voor het onderzoek worden beoordeeld.
24. Deelnemer heeft een positieve sneltest voor het coronavirus (SARS-CoV-2) en een positieve PCR-test bij het inchecken op dag 1.
25. Deelnemer die een ernstig verloop van COVID-19 had (bijv. ziekenhuisopname en/of extracorporale membraanoxygenatie, mechanisch beademd) binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening.

26. Acute hepatitis B- of C-infectie bij screening of actieve infectie waarvoor therapie nodig is die niet zal worden afgerond vóór screening.

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor gezonde deelnemers (Groep 1):

27. Significante ziekte binnen de 2 weken voorafgaand aan de dosering
28. ALT, AST, GGT of ALP ≥ 1,2 ULN OF totaal bilirubine ≥ ULN OF elke verhoging ≥ ULN van meer dan één parameter onder ALT, AST, GGT of ALP bij screening of baseline.
29. Deelnemers waarvan bekend is dat ze het syndroom van Gilbert hebben.
30. Hemoglobinewaarden lager dan ≤ LLN bij screening of baseline (tenzij door de onderzoeker als niet klinisch significant beschouwd).
31. Aantal bloedplaatjes ≤ LLN bij screening of baseline (tenzij door de onderzoeker als niet klinisch significant beschouwd).
32. Aanwezigheid van verminderde nierfunctie zoals aangegeven door serumcreatinine > ULN of abnormale urinaire bestanddelen (bijv. albuminurie) bij screening.
33. Chronische hepatitis B- of hepatitis C-infectie.

34. Inname van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, voedingssupplementen, vitamines of kruidenremedies binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling en binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering voor een behandeling waarvan bekend is dat deze CYP3A4 beïnvloedt. Beperkt gebruik van paracetamol (tot 2 g/dag) is acceptabel, maar moet worden gedocumenteerd op de pagina Concomitant Medications/Significant non-drug therapies van de elektronische Case Report Forms (eCRF).

    Deelnemers met lichte en matige leverfunctiestoornis (Groepen 2-3):

35. Deelnemers met een leverfunctiestoornis met abnormale laboratoriumwaarden voor de volgende parameters bij screening of baseline:

    • Hemoglobine < 9 g/dL.
    • Aantal bloedplaatjes < 30 × 109/L.
    • Aantal witte bloedcellen < 2,5 × 109/L.
    • Totaal bilirubine > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN zonder abdominale symptomen (>2 x ULN met abdominale symptomen)
    • Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) > 2,5.
    • Gecorrigeerd serumcalcium < 8,6 of > 10,2 mg/dL.
36. Ernstige complicaties van leverziekte in de voorafgaande 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
37. Ziekenhuisopname vanwege leverziekte binnen de voorafgaande 1 maand voorafgaand aan dosering.
38. Deelnemer heeft ooit in het verleden een levertransplantatie ondergaan en wordt behandeld met immunosuppressiva.
39. Deelnemers die meer dan elke 3 weken paracentese nodig hebben voor de behandeling van ascites, worden uitgesloten. Deelnemers die diuretica krijgen om ascites te behandelen, kunnen worden ingeschreven en krijgen de Child-Pugh-score toegewezen voor de mate van ascites tijdens de behandeling met diuretica. De dosis diureticum moet gedurende 7 dagen voorafgaand aan de dosering stabiel zijn geweest.
40. Transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt en/of een portacavale shunt hebben ondergaan.
41. Klinisch significante abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek, ECG of laboratoriumevaluaties, niet consistent met bekende klinische ziekte.
42. Aanzienlijke verandering of aanvulling van routinemedicatie (voorgeschreven) binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering, met uitzondering van wijzigingen in medicatie waarvoor frequente dosisaanpassingen nodig zijn, zoals insuline, furosemide (Lasix), Aldactone of analgesie, die kunnen worden aangebracht binnen 14 dagen voorafgaand aan dosering, zoals overeengekomen tussen de onderzoeker en BioVersys.
43. Actieve graad 3 of 4 hepatische encefalopathie binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering.
44. Primaire biliaire cholangitis of galwegobstructie.
45. Geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening.

46. Aanwezigheid van een matige tot ernstige nierfunctiestoornis zoals blijkt uit een of meer van de volgende criteria:

    • Creatinineklaring < 50 ml/min zoals berekend met behulp van de formule van Cockcroft-Gault of eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 op basis van CK-EPI berekening.
    • Serumcreatinine > 1,5 × ULN.
47. Klinisch significante abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek, ECG of laboratoriumevaluaties, niet consistent met bekende klinische ziekte
48. Klinisch significante ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering die de veiligheid van de studiedeelnemer in gevaar kan brengen en/of de studieresultaten kan veranderen zoals beoordeeld door de onderzoeker
49. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde diabetes, actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen

50. Deelnemers met een leverfunctiestoornis kunnen medicijnen blijven krijgen die nodig zijn om hun huidige ziekte te behandelen na bevestiging door BioVersys, met uitzondering van matige of sterke CYP3A4-inductoren of -remmers binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering tot voltooiing van het einde van het onderzoeksbezoek.

    Deelnemers met ernstige leverfunctiestoornis (Groep 4):

51. Deelnemers met een leverfunctiestoornis met abnormale laboratoriumwaarden voor de volgende parameters bij screening of baseline:

    • Hemoglobine < 8,5 g/dl.
    • Aantal bloedplaatjes < 30 × 109/L.
    • Aantal witte bloedcellen < 2,5 × 109/L.
    • Totaal bilirubine > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 x ULN zonder abdominale symptomen (> 2 x ULN met abdominale symptomen).
    • Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) > 2,5.
52. Ernstige complicaties van leverziekte in de voorafgaande 1 maand voorafgaand aan de dosering.
53. Deelnemer heeft ooit in het verleden een levertransplantatie ondergaan en wordt behandeld met immunosuppressiva.
54. Deelnemers die meer dan elke 3 weken paracentese nodig hebben voor de behandeling van ascites, worden uitgesloten. Deelnemers die diuretica krijgen om ascites te behandelen, kunnen worden ingeschreven en krijgen de Child-Pugh-score toegewezen voor de mate van ascites tijdens de behandeling met diuretica. De dosis diureticum moet gedurende 7 dagen voorafgaand aan de dosering stabiel zijn geweest.
55. Transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt en/of een portacavale shunt hebben ondergaan.
56. Klinisch significante abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek, ECG of laboratoriumevaluaties, niet consistent met bekende klinische ziekte.
57. Aanzienlijke verandering of aanvulling van routinemedicatie (voorgeschreven) binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering, met uitzondering van wijzigingen in medicatie waarvoor frequente dosisaanpassingen nodig zijn, zoals insuline, furosemide (Lasix), Aldactone of analgesie, die kunnen worden aangebracht binnen 14 dagen voorafgaand aan dosering, zoals overeengekomen tussen de onderzoeker en BioVersys.

58. Aanwezigheid van een matige tot ernstige nierfunctiestoornis zoals blijkt uit een of meer van de volgende criteria:

    • Creatinineklaring < 50 ml/min zoals berekend met behulp van de formule van Cockcroft-Gault of eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 op basis van CK-EPI berekening.
    • Serumcreatinine > 1,5 × ULN.
59. Actieve graad 3 of 4 hepatische encefalopathie binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering.
60. Primaire biliaire cholangitis of galwegobstructie.
61. Geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
62. Klinisch significante ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering die de veiligheid van de studiedeelnemer in gevaar kan brengen en/of de studieresultaten kan veranderen zoals beoordeeld door de onderzoeker
63. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde diabetes, actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
64. Deelnemers met een leverfunctiestoornis kunnen medicijnen blijven krijgen die nodig zijn om hun huidige ziekte te behandelen na bevestiging door BioVersys, met uitzondering van matige of sterke CYP3A4-inductoren of -remmers binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering tot voltooiing van het einde van het onderzoeksbezoek.