さまざまな程度の肝障害を持つ参加者におけるBV100の薬物動態を評価するための研究

包含基準:

主な包含基準は次のとおりです。

すべての参加者 (グループ 1 ～ 4):

1. 参加者は、スクリーニング手順が実行される前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。
2. 18 歳から 75 歳までの男性および出産予定のない女性

3. 非出産の可能性のある女性は、生理的および/または解剖学的に妊娠することができない女性として定義されます。

   • 適切な臨床プロファイル（例： 年齢に応じた血管運動症状の病歴）。
   • 彼らは、少なくとも6週間前に、両側の外科的卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）、子宮全摘出術、または両側卵管結紮術を受けています。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、彼女は出産の可能性がないと見なされます.
4. 参加者は、体重が少なくとも 50.0 kg で、BMI が 18.0 ～ 38.0 kg/m2 の範囲内である必要があります。 明らかな腹水のない肝障害のある参加者の場合、BMI は 18 ～ 40 kg/m2 の範囲内にある必要があります。 明らかな腹水を伴う肝障害のある参加者の場合、BMI は 18 ～ 45 kg/m2 の範囲内である必要があります
5. 参加者は、現地の言語を読み、話し、理解し、研究の要件を理解し、遵守することができます。

6. -非喫煙者であるか、1日あたり10本以下のタバコまたは同等のニコチン含有製品を喫煙することに同意する必要があり、調査期間中の消費量を増加させないことを約束します

   健康な参加者の追加の包含基準 (グループ 1):

7. 各参加者は、年齢 (+/- 10 歳)、性別、体重 (+/- 20%)、喫煙状況がグループ 2、3、および/または 4 の参加者と一致する必要があります。

8. 着座バイタル サインは、スクリーニングとベースラインで次の範囲内にある必要があります。

   • 体温 35.0～37.5℃
   • 収縮期血圧、89～140 mmHg
   • 拡張期血圧、50～90 mmHg
   • 脈拍数、40～100 bpm

9. -過去の病歴、身体検査、バイタルサイン、ECG、および臨床検査によって決定される臨床的に重大な異常のない健康な参加者

   軽度、中等度、重度の肝障害の参加者 (グループ 2 ～ 4) の追加の選択基準:

10. Child-Pugh分類に従って計算されたChild-Pugh臨床評価スコアを持つ参加者。

11. 着座バイタル サインは、スクリーニングとベースラインで次の範囲内にある必要があります。

    • 体温 35.0～37.5℃
    • 収縮期血圧、89～160 mmHg
    • 拡張期血圧、50～100mmHg
    • 脈拍数、40～100 bpm
12. スクリーニングおよびベースライン来院時のチャイルド・ピュー状態が安定している
13. 過去の病歴、身体検査、バイタルサイン、心電図、およびスクリーニングおよびベースラインでの臨床検査

除外基準:

主な除外基準は次のとおりです。

すべての参加者 (グループ 1 ～ 4):

1. -治験化合物/化合物クラスまたは賦形剤に対する禁忌または過敏症 この研究で使用されています。
2. 出産の可能性のある女性、または妊娠中または授乳中の女性。
3. BV100 の摂取後 8 週間、性交中にコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性であり、この 8 週間の間に子供を産んではならない。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。 さらに、男性参加者は、治験薬摂取後 8 週間は精子を提供してはなりません。
4. -臨床的に重大な心電図異常の病歴または存在、または家族歴またはQT間隔延長症候群の存在。

5. スクリーニング時の異常な心電図所見:

   • -治験責任医師によって決定された臨床的に重要なST / T波の異常
   • ECGでQT間隔を決定できない

   • 肝障害のある患者に特有：

     o QTcF > 480 ms (男性および女性)

   • 健康な対照参加者に固有:

     • 男性の場合、PR > 220 ms、QRS 群 > 120 ms、QTcF > 450 ms。女性の QTcF > 470ms。
6. -治験責任医師が決定した臨床的に重大な心臓伝導異常
7. -臨床的に重要な心血管疾患の病歴（例、うっ血性心不全NYHAクラスII-IV、アテローム性動脈硬化症、不安定な高血圧または制御されていない高血圧）
8. -プロトコル要件を順守する能力を妨げる可能性のある過去2年間の精神疾患の病歴。
9. -再発または転移があるかどうかに関係なく、3年以内に治療または未治療の臓器系の悪性腫瘍の病歴。 6か月以上前に局所切除療法で治療された、皮膚の限局性基底細胞がん、上皮内子宮頸がん、または肝細胞がんの患者が登録される場合があります。
10. -最近（スクリーニングの過去3年以内）または自律神経機能障害の再発歴（例： 失神の動悸の再発エピソード）。
11. -陽性のHIV検査結果を含む免疫不全疾患の病歴。
12. -薬物の吸収、分布、代謝または排泄を大幅に変更する可能性のある外科的または医学的状態、または研究への参加の場合に参加者を危険にさらす可能性があります。
13. -胃切除術、胃腸吻合術、腸切除術または胆嚢摘出術などの主要な消化管手術の履歴（重度の参加者のみに許可される胆嚢摘出術）
14. -投与前1か月以内の膵臓損傷または膵炎の病歴または臨床的証拠
15. -スクリーニング時の尿路閉塞または排尿困難の証拠
16. -治験薬の使用（すなわち、臨床調査への参加） 投与前の4週間以内、または現地の規制で必要な場合はそれ以上、または投与前に服用した治験薬の半減期の5以内（いずれか長い方）。
17. セビリア オレンジ、グレープフルーツ、グレープフルーツ ジュース、グレープフルーツ ハイブリッド、ザボン、ザクロ、スター フルーツ、またはエキゾチック フルーツ (およびそれらのジュース) およびアブラナ科の野菜 (芽キャベツ、ブロッコリー、キャベツ、カリフラワーなど) の摂取の 14 日前研究訪問の終了が完了するまで投薬。 ジュース (オレンジ ジュースを除く) とこれらの果物を含む製品も避ける必要があります。
18. -14日以内または5半減期のいずれか長い方でQT間隔を延長する薬物の投与前、および研究中。
19. -研究治療の開始から4週間以内の感染症に対する生ワクチンの使用。 コロナウイルス病（COVID-19）ワクチンは、研究終了の訪問が完了するまで、研究治療の投与前の2週間以内に制限されます。
20. -ベースラインでのアルコール呼気検査によって確認された、投与の48時間前、および研究完了評価後までアルコールを控える意思がない参加者。
21. -スクリーニング前の1か月以内に既知の進行中のアルコールおよび/または薬物乱用がある参加者、またはスクリーニングまたはベースライン評価中に実施された実験室アッセイによって示されるような乱用の証拠。 肝機能障害のある参加者 (グループ 2 ～ 4) の場合、不眠症や痛みなどの特定の症状に対する処方薬の使用が陽性の薬物スクリーニングである場合、研究への参加が許可される場合があります。 不健康なアルコール使用は、1 日あたり男性で 24 g、女性で 12 g を超える純粋なアルコールを使用することと定義されます (12 g は、約 300 mL のビール、100 mL のワイン、または 25 mL の蒸留酒に相当します)。
22. -投与前8週間以内に500 mL以上の血液を寄付または喪失。
23. 潜在的に信頼できない、または脆弱な参加者（例えば、拘留されている人）、および研究者が研究に不適切であると判断した参加者。
24. 参加者は、1日目のチェックイン時にコロナウイルス（SARS-CoV-2）迅速検査およびPCR検査が陽性である。
25. -COVID-19の重度の経過をたどった参加者（例：入院および/または体外膜酸素化、人工呼吸器） スクリーニング前の2か月以内。

26. -スクリーニング時の急性B型またはC型肝炎感染、またはスクリーニング前に完了しない治療を必要とする活動性感染症。

    健康な参加者 (グループ 1) の追加の除外基準:

27. -投与前2週間以内の重大な病気
28. -ALT、AST、GGT、またはALP≧1.2 ULNまたは総ビリルビン≧ULNまたはスクリーニングまたはベースラインでのALT、AST、GGTまたはALPのうちの複数のパラメータのいずれかの上昇≧ULN。
29. -ギルバート症候群であることが知られている参加者。
30. -スクリーニングまたはベースラインで≤LLN未満のヘモグロビンレベル（治験責任医師が臨床的に重要でないと見なした場合を除く）。
31. -スクリーニングまたはベースラインでの血小板数≤LLN（治験責任医師が臨床的に重要でないとみなした場合を除く）。
32. -スクリーニング時の血清クレアチニン> ULNまたは異常な尿成分（例、アルブミン尿）によって示される腎機能障害の存在。
33. 慢性B型肝炎またはC型肝炎感染。

34. -処方薬または非処方薬、栄養補助食品、ビタミン、またはハーブ療法の摂取 研究治療の投与前の2週間以内およびCYP3A4に影響を与えることが知られている治療の投与前の4週間以内。 アセトアミノフェンの限定的な使用 (1 日 2g まで) は許容されますが、電子症例報告フォーム (eCRF) の併用薬/重要な非薬物療法のページに文書化する必要があります。

    軽度および中等度の肝障害の参加者 (グループ 2-3):

35. -スクリーニングまたはベースラインでの次のパラメーターの検査値が異常な肝障害のある参加者：

    • ヘモグロビン < 9 g/dL。
    • 血小板数 < 30 × 109/L。
    • 白血球数 < 2.5 × 109/L。
    • 総ビリルビン > 8 mg/dL。
    • -血清アミラーゼ > 5 × ULN 腹部症状なし (> 2 x ULN 腹部症状あり)
    • 国際標準化比率 (INR) > 2.5。
    • -補正血清カルシウム < 8.6 または > 10.2 mg/dL。
36. -投与前3か月以内の重度の肝疾患の合併症。
37. -投与前1か月以内の肝疾患による入院。
38. -参加者は過去にいつでも肝移植を受けており、免疫抑制療法を受けています。
39. 腹水の管理のために 3 週間ごとよりも多くの穿刺を必要とする参加者は除外されます。 腹水を管理するために利尿薬を受けている参加者は登録することができ、利尿薬治療中の腹水の程度のチャイルドピュースコアが割り当てられます。 利尿薬の用量は、投与前の 7 日間安定していなければなりません。
40. -経頸静脈肝内門脈体循環シャントおよび/または門脈シャントを受けた。
41. 既知の臨床疾患と一致しない、身体診察、心電図、または検査室評価における臨床的に重大な異常所見。
42. -投与前1か月以内の通常の投薬（処方）への大幅な変更または追加。ただし、インスリン、フロセミド（ラシックス）、アルダクトン、鎮痛剤などの頻繁な用量調整が必要な投薬への変更は、投与前の14日以内に行うことができます。治験責任医師と BioVersys の間で合意されたとおりに投与します。
43. -投与前1か月以内のアクティブなグレード3または4の肝性脳症。
44. 原発性胆汁性胆管炎または胆道閉塞。
45. -過去3か月以内の入院を必要とする消化管出血の病歴 スクリーニング。

46. -次の基準のいずれかまたはすべてによって示される中等度から重度の腎機能障害の存在：

    • -Cockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス<50 mL /分またはeGFR <50 mL /分/ 1.73 CK-EPI計算に基づくm2。
    • 血清クレアチニン > 1.5 × ULN。
47. -身体検査、ECGまたは検査室評価における臨床的に重要な異常所見、既知の臨床疾患と一致しない
48. -投与前2週間以内の臨床的に重大な病気 研究参加者の安全を危険にさらし、および/または研究者が判断した研究結果を変更する可能性があります
49. -許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、またはプロトコルの遵守を危うくする可能性のある、他の重度および/または制御されていない病状（制御されていない糖尿病、活動性または制御されていない感染症など）

50. 肝機能障害のある参加者は、中等度または強力な CYP3A4 誘導剤または阻害剤を除いて、BioVersys による確認後、現在の疾患を治療するために必要な投薬を受け続けることができます。

    重度の肝障害の参加者 (グループ 4):

51. -スクリーニングまたはベースラインでの次のパラメーターの検査値が異常な肝障害のある参加者：

    • ヘモグロビン < 8.5 g/dL。
    • 血小板数 < 30 × 109/L。
    • 白血球数 < 2.5 × 109/L。
    • 総ビリルビン > 8 mg/dL。
    • -腹部症状のない血清アミラーゼ> 5×ULN（腹部症状のある> 2×ULN）。
    • 国際標準化比率 (INR) > 2.5。
52. -投与前1か月以内の重度の肝疾患の合併症。
53. -参加者は過去にいつでも肝移植を受けており、免疫抑制療法を受けています。
54. 腹水の管理のために 3 週間ごとよりも多くの穿刺を必要とする参加者は除外されます。 腹水を管理するために利尿薬を受けている参加者は登録することができ、利尿薬治療中の腹水の程度のチャイルドピュースコアが割り当てられます。 利尿薬の用量は、投与前の 7 日間安定していなければなりません。
55. -経頸静脈肝内門脈体循環シャントおよび/または門脈シャントを受けた。
56. 既知の臨床疾患と一致しない、身体診察、心電図、または検査室評価における臨床的に重大な異常所見。
57. -投与前1か月以内の通常の投薬（処方）への大幅な変更または追加。ただし、インスリン、フロセミド（ラシックス）、アルダクトン、鎮痛剤などの頻繁な用量調整が必要な投薬への変更は、投与前の14日以内に行うことができます。治験責任医師と BioVersys の間で合意されたとおりに投与します。

58. -次の基準のいずれかまたはすべてによって示される中等度から重度の腎機能障害の存在：

    • -Cockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス<50 mL /分またはeGFR <50 mL /分/ 1.73 CK-EPI計算に基づくm2。
    • 血清クレアチニン > 1.5 × ULN。
59. -投与前1か月以内のアクティブなグレード3または4の肝性脳症。
60. 原発性胆汁性胆管炎または胆道閉塞。
61. -過去3か月以内の入院を必要とする消化管出血の病歴 スクリーニング。
62. -投与前2週間以内の臨床的に重大な病気 研究参加者の安全を危険にさらし、および/または研究者が判断した研究結果を変更する可能性があります
63. 容認できない安全上のリスクを引き起こしたり、プロトコルの遵守を危うくしたりする可能性のある、その他の重篤なおよび/または制御されていない医学的状態 (制御されていない糖尿病、活動性または制御されていない感染症など)。
64. 肝機能障害のある参加者は、中等度または強力な CYP3A4 誘導剤または阻害剤を除いて、BioVersys による確認後、現在の疾患を治療するために必要な投薬を受け続けることができます。