评估 Pacritinib 的安全性、耐受性和 PK 的研究

纳入标准：

1. 能够提供书面知情同意书。
2. 能够与研究者良好沟通，理解并同意遵守所有方案要求。
3. 筛查时年龄≥18 岁至≤85 岁（含）的男性或女性。
4. 筛选时 BMI 为 18.0 至 42.0 kg/m2（含）。
5. 有生育能力的女性受试者必须通过手术绝育或绝经后，或同意从 ICF 时或入住前 10 天到第 21 天后 30 天使用可接受的节育方法。 具有生育潜力的女性受试者在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验并且在登记时具有阴性尿妊娠试验。
6. 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须进行输精管切除术，愿意使用可接受的节育方法，或在研究期间从登记到第 21 天后的 90 天实行禁欲。

7. 男性受试者必须在第 21 天之后的 90 天内从登记入住开始避免捐精。

   仅针对肝功能受损受试者的其他纳入标准：

8. 根据 Child-Pugh 分类评分为中度（7 至 9 分）或严重（10 至 15 分）。

9. 根据病史、临床实验室评估、生命体征测量、12 导联心电图结果和体格检查结果确定，研究者判断总体健康状况良好，但研究者判断与以下情况一致的结果除外受试者在筛选和登记时的肝功能损害或其他稳定的伴随医疗状况。

   仅针对健康受试者的其他纳入标准：

10. 肝功能正常。
11. 必须与第 1 组和/或第 2 组中的受试者在性别、年龄（±10 岁）和 BMI（±20%）方面相匹配。
12. 根据病史、临床实验室评估、生命体征测量、12 导联心电图结果以及筛选和登记时的身体检查结果，研究者判断总体健康状况良好。

排除标准：

1. 根据研究者的判断，具有显着的神经、肾脏、心血管、胃肠道、肺、血液、免疫或精神疾病的病史或临床表现，这将排除参与研究的可能性。

2. 有任何可能显着改变药物的吸收、分布、代谢或排泄或可能危及受试者参与研究的手术或医疗状况。 研究者应以下列任何证据为指导：

   • 炎症性肠病史
   • 胃肠道大手术史，如胃切除术、胃肠造口术或肠切除术（食管静脉曲张手术是允许的）
   • 胰腺损伤或胰腺炎的临床证据
   • 筛选时有尿路梗阻或排尿困难的证据
3. 在筛选和检查时基线坐位收缩压 >160 毫米汞柱或≤90 毫米汞柱和舒张压 >100 毫米汞柱或≤50 毫米汞柱，包括在内，除非研究者认为没有临床意义，经批准由赞助商。
4. 在筛查和登记时测量生命体征时，基线坐姿脉搏率 <50 bpm 或 >100 bpm 和/或口腔温度 <35.0°C 或 >37.5°C。
5. 在筛选或登记时有显着的 QT 间期延长（QTcF > 480 毫秒）或 QT 间期延长的其他风险。
6. 有免疫功能低下的病史或筛查时 HIV 1 型或 2 型抗体的血清检测结果呈阳性。
7. 入住前 2 周内患过重大疾病。
8. 筛选前 3 个月内有酒精中毒、药物滥用或戒酒史，或过量饮酒（男性受试者每周定期饮酒 >21 单位，女性受试者每周饮酒 >14 单位）（1 单位为相当于大约 ½ 品脱 [200 mL] 啤酒、1 小杯 [100 mL] 葡萄酒或 1 杯 [25 mL] 烈酒）。
9. 从入住前 72 小时到第 21 天不能或不愿意戒酒。
10. 从登记入住到第 21 天，不能或不愿意戒除咖啡因、含黄嘌呤的饮料或食物（例如，咖啡、茶、巧克力和含咖啡因的苏打水、可乐）。
11. 从入住研究地点前 7 天到第 21 天，食用过葡萄柚、葡萄柚汁、塞维利亚橙子或含有任何这些的产品。
12. 从筛选时间到第 21 天，每天吸烟 > 10 支香烟并且不愿意减少到每天 ≤ 5 支。
13. 在入住前 24 小时内或研究期间参与剧烈活动或接触性运动。
14. 在研究药物首次给药前 30 天内捐献过 450 mL 的血液或血液制品。
15. 在入住后 14 天内使用过非处方药（医生开的处方或扑热息痛 [每天最多 2 克] 除外）、维生素或植物疗法/草药/植物来源的制剂。
16. 在入住前 30 天内使用过强效 CYP3A4 诱导剂，或在入住前 15 天内使用过强效 CYP3A4 抑制剂。
17. 在登记前的 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内，在另一项研究药物（或医疗器械）或研究疫苗的临床研究中接受过治疗。
18. 受试者之前接受过 pacritinib。
19. 已知对研究药物过敏（即对 pacritinib 或任何赋形剂或类似于 pacritinib 的药物过敏）。
20. 在研究药物首次给药前 3 个月内最近发生过 ≥ 2 级出血事件。
21. 在入住前 14 天内使用过抗血小板或抗凝治疗，阿司匹林剂量≤100 毫克/天除外。
22. 有纽约心脏协会 II 级或以上的心力衰竭病史。
23. 入住前 6 个月内最近发生过 ≥ 3 级心脏事件。

24. 研究者认为受试者不适合进入研究。

    仅针对肝功能受损受试者的其他排除标准：

25. 根据研究者的判断，肝功能波动或迅速恶化，如近期病史或临床恶化（即腹痛、恶心、呕吐、厌食或发烧）和/或肝功能损害的实验室迹象所示。
26. 有 II 期或更严重程度的脑病的症状或病史，根据研究者的判断，在入住前 6 个月内禁止知情同意。
27. 有腹水的临床证据，需要在筛选或登记时比每 3 周更频繁地穿刺。
28. 有外科门体分流术史。
29. 有肝肾综合征的证据。

30. 具有以下任何实验室结果：

    • 估计血清肌酐清除率 (Cockcroft-Gault) <50 mL/min
    • 中性粒细胞绝对计数 <1500 个细胞/mm3
    • 血小板计数 <30,000 个细胞/mm3
    • 血红蛋白 <9 克/分升
    • 活化的部分凝血活酶时间、国际标准化比率、部分凝血活酶时间或凝血酶原时间根据研究者的判断具有临床意义。
31. 根据研究者的判断，肝转氨酶、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶表明有进行性肝病的证据（在过去 4 周内可用，包括筛查和登记之间的时间段）。
32. 有活动性急性或慢性乙型肝炎病毒的证据。
33. 对滥用药物的测试结果呈阳性（与经研究者审查和批准的处方药相关的阳性结果除外）或在筛选或登记时进行的酒精尿液或呼气测试呈阳性。 筛选时四氢大麻酚阳性结果不会被排除在外，但登记时必须为阴性。
34. 进行尿液分析，发现任何结果超出正常范围并被研究者认为具有临床意义。 可以允许研究者与申办者协商后认为没有临床意义的结果。

35. 在入住后 15 天内开始使用任何其他允许的处方药或非处方药。 其中一些药物可能必须在研究药物给药前 12 至 48 小时或更早停药。 由于药物治疗方案各不相同且无法预测，因此将与申办者单独讨论每个受试者。 从研究药物给药前 7 天到整个研究期间，批准药物的剂量必须保持稳定。

    仅针对健康受试者的其他排除标准：

36. 乙型肝炎表面抗原和/或丙型肝炎病毒抗体检测结果呈阳性。
37. 任何超出正常范围并被认为具有临床意义的筛查或检查实验室结果。 结果超出正常范围并且研究者认为在与申办者协商后没有临床意义是允许的。
38. 在入住前 30 天内使用过任何处方药。
39. 活化部分凝血活酶时间、国际标准化比率、部分凝血活酶时间或凝血酶原时间 > 1.5 × ULN。
40. 在首次服用研究药物之前，滥用药物或酒精尿液或呼气试验呈阳性。