Исследование по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики пакритиниба

Критерии включения:

1. Возможность предоставить письменное информированное согласие.
2. Способен хорошо общаться со следователем, понимает и соглашается соблюдать все требования протокола.
3. Мужчина или женщина в возрасте от ≥18 до ≤85 лет включительно на момент скрининга.
4. Имеет ИМТ от 18,0 до 42,0 кг/м2 включительно при скрининге.
5. Субъекты женского пола, способные к деторождению, должны быть хирургически бесплодны или находиться в постменопаузе, либо дать согласие на использование приемлемого метода контроля рождаемости с момента ICF или за 10 дней до регистрации и до 30 дней после 21-го дня. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность при регистрации.
6. Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть подвергнуты вазэктомии, быть готовыми использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью или практиковать воздержание во время исследования с момента регистрации до 90 дней после 21-го дня.

7. Субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы с момента регистрации до 90 дней после 21-го дня.

   Дополнительные критерии включения только для субъектов с печеночной недостаточностью:

8. Имеет хроническую (> 6 месяцев) и стабильную печеночную недостаточность (т. е. отсутствие острых эпизодов заболевания в течение 30 дней до скрининга из-за ухудшения функции печени) по шкале Чайлд-Пью средней тяжести (от 7 до 9 баллов) или тяжелая (10-15 баллов).

9. По оценке исследователя, имеет хорошее общее состояние здоровья, что подтверждается историей болезни, клинико-лабораторными оценками, показателями жизненно важных функций, результатами ЭКГ в 12 отведениях и результатами физикального обследования, за исключением результатов, которые, по оценке исследователя, согласуются с печеночная недостаточность субъекта или другие стабильные сопутствующие медицинские состояния при скрининге и регистрации.

   Дополнительные критерии включения только для здоровых субъектов:

10. Имеет нормальную функцию печени.
11. Должен соответствовать субъекту из группы 1 и/или группы 2 по полу, возрасту (±10 лет) и ИМТ (±20%).
12. По оценке исследователя, имеет хорошее общее состояние здоровья, что подтверждается историей болезни, клиническими лабораторными оценками, измерениями основных показателей жизнедеятельности, результатами ЭКГ в 12 отведениях и результатами медицинского осмотра при скрининге и регистрации.

Критерий исключения:

1. Имеет в анамнезе или клинические проявления значительного неврологического, почечного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, легочного, гематологического, иммунологического или психического заболевания, которое, по мнению исследователя, исключает участие в исследовании.

2. Имеет какое-либо хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарств или может поставить под угрозу участие субъектов в исследовании. Следователь должен руководствоваться доказательствами любого из следующего:

   • Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе
   • Перенесенные в анамнезе обширные операции на желудочно-кишечном тракте, такие как гастрэктомия, гастроэнтеростомия или резекция кишечника (допускается операция по поводу варикозного расширения вен пищевода)
   • Клинические признаки повреждения поджелудочной железы или панкреатита
   • Признаки обструкции мочевыводящих путей или затруднения мочеиспускания при скрининге
3. Имеет исходное систолическое артериальное давление в сидячем положении >160 мм рт.ст. или ≤90 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст. или ≤50 мм рт.ст. включительно при скрининге и регистрации, если исследователь не считает клинически значимым, как утверждено спонсором.
4. Имеет исходную частоту пульса сидя <50 ударов в минуту или >100 ударов в минуту и/или температуру тела во рту <35,0°C или >37,5°C при измерении основных показателей жизнедеятельности при скрининге и регистрации.
5. Имеет значительное удлинение интервала QT (QTcF> 480 мс) или другие риски удлинения интервала QT при скрининге или регистрации.
6. Имеет в анамнезе иммунодефицит или положительный результат анализа сыворотки на антитела к ВИЧ 1 или 2 типа при скрининге.
7. Было серьезное заболевание в течение 2 недель до заезда.
8. Имеет в анамнезе алкоголизм, злоупотребление наркотиками или алкогольную абстиненцию в течение 3 месяцев до скрининга или чрезмерное употребление алкоголя (регулярное потребление алкоголя > 21 единицы в неделю для мужчин и > 14 единиц алкоголя в неделю для женщин) (1 единица примерно ½ пинты [200 мл] пива, 1 небольшой стакан [100 мл] вина или 1 мерка [25 мл] крепких напитков).
9. Не может или не желает воздерживаться от употребления алкоголя за 72 часа до заезда до 21-го дня.
10. Не может или не желает воздерживаться от кофеина, ксантинсодержащих напитков или продуктов питания (например, кофе, чая, шоколада и газированных напитков с кофеином, колы) с момента регистрации до 21-го дня.
11. Употреблял грейпфруты, грейпфрутовый сок, апельсины Севильи или продукты, содержащие любой из них, за 7 дней до прибытия в исследовательский центр до 21 дня.
12. Выкуривает >10 сигарет в день и не желает сокращать до ≤5 сигарет в день с момента скрининга до 21-го дня.
13. Занимается напряженной деятельностью или контактными видами спорта в течение 24 часов до регистрации или во время исследования.
14. Сдал кровь или продукты крови> 450 мл в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Принимал безрецептурные лекарства (за исключением назначенных врачом или парацетамола [до 2 г в день]), витамины или фитотерапевтические/травяные/растительные препараты в течение 14 дней после регистрации.
16. Использовал мощный индуктор CYP3A4 в течение 30 дней до регистрации или использовал мощный ингибитор CYP3A4 в течение 15 дней до регистрации.
17. Получил лечение в другом клиническом исследовании исследуемого препарата (или медицинского изделия) или исследуемой вакцины в течение 30 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до регистрации.
18. Субъект ранее получал пакритиниб.
19. Имеет известную гиперчувствительность к исследуемому препарату (например, аллергия на пакритиниб или любые вспомогательные вещества или препараты, подобные пакритинибу).
20. Недавнее кровотечение ≥2 степени в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
21. Использовал антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию в течение 14 дней до регистрации, за исключением аспирина в дозах ≤100 мг в день.
22. Имеет в анамнезе сердечную недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
23. Имеет недавнее сердечное событие ≥3 степени в течение 6 месяцев до регистрации.

24. По мнению исследователя, испытуемый не подходит для включения в исследование.

    Дополнительные критерии исключения только для субъектов с печеночной недостаточностью:

25. Имеет изменчивую или быстро ухудшающуюся функцию печени, о чем свидетельствует недавний анамнез или ухудшение клинических (например, боль в животе, тошнота, рвота, анорексия или лихорадка) и/или лабораторных признаков печеночной недостаточности по оценке исследователя.
26. Имеет симптомы или историю стадии II или более тяжелой степени энцефалопатии, которая не позволяет дать информированное согласие в течение 6 месяцев до регистрации, по мнению исследователя.
27. Имеет клинические признаки асцита, требующие парацентеза чаще, чем каждые 3 недели при скрининге или регистрации.
28. В анамнезе хирургическое портосистемное шунтирование.
29. Имеются признаки гепаторенального синдрома.

30. Имеет любой из следующих лабораторных результатов:

    • Расчетный клиренс креатинина сыворотки (Cockcroft-Gault) <50 мл/мин
    • Абсолютное количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3
    • Количество тромбоцитов <30 000 клеток/мм3
    • Гемоглобин <9 г/дл
    • Активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение, частичное тромбопластиновое время или протромбиновое время клинически значимы по усмотрению исследователя.
31. Имеются признаки прогрессирующего заболевания печени (имеющиеся в течение последних 4 недель, включая период времени между скринингом и регистрацией), на что указывают трансаминазы печени, щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтранспептидаза, по оценке исследователя.
32. Имеет признаки активного острого или хронического вируса гепатита В.
33. Имеет положительный результат теста на наркотики, вызывающие зависимость (за исключением положительных результатов, связанных с рецептурными препаратами, которые были рассмотрены и одобрены исследователем) или положительный результат анализа мочи или дыхания на алкоголь при скрининге или регистрации. Положительный результат на тетрагидроканнабинол при скрининге не является исключительным, но должен быть отрицательным при регистрации.
34. Имеет анализ мочи с любым результатом, выходящим за пределы нормы и признанным исследователем клинически значимым. Могут быть разрешены результаты, признанные исследователем клинически незначимыми после консультации со спонсором.

35. В течение 15 дней после прибытия начал прием каких-либо иных разрешенных рецептурных или безрецептурных лекарств. Некоторые из этих препаратов, возможно, придется отменить за 12–48 часов до приема исследуемого препарата или раньше. Поскольку схемы лечения различаются и не могут быть предсказаны заранее, каждый вопрос будет обсуждаться со спонсором индивидуально. Доза одобренного лекарства должна оставаться стабильной за 7 дней до приема исследуемого препарата и на протяжении всего исследования.

    Дополнительные критерии исключения только для здоровых субъектов:

36. Имеет положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В и/или антитела к вирусу гепатита С.
37. Любые лабораторные результаты скрининга или регистрации, выходящие за пределы нормы и считающиеся клинически значимыми. Допустимы результаты, выходящие за пределы нормы и признанные исследователем после консультации со спонсором клинически незначимыми.
38. Принимал какие-либо лекарства, отпускаемые по рецепту, в течение 30 дней до заезда.
39. Активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение, частичное тромбопластиновое время или протромбиновое время > 1,5 × ВГН.
40. Имеет положительный результат теста на наркотики или положительный анализ мочи или дыхания на алкоголь до первой дозы исследуемого препарата.