Studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van pacritinib te evalueren

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Kan goed communiceren met de onderzoeker en begrijpt en stemt ermee in om te voldoen aan alle protocolvereisten.
3. Is man of vrouw ≥18 tot en met ≤85 jaar bij screening.
4. Heeft bij screening een BMI van 18,0 tot en met 42,0 kg/m2.
5. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch onvruchtbaar zijn of postmenopauzaal zijn, of ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van ICF of 10 dagen voorafgaand aan het inchecken en tot 30 dagen na dag 21. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij het inchecken.
6. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten een vasectomie ondergaan, bereid zijn een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken of onthouding toepassen tijdens het onderzoek vanaf het inchecken tot 90 dagen na dag 21.

7. Mannelijke proefpersonen moeten zich onthouden van spermadonatie vanaf het inchecken tot 90 dagen na dag 21.

   Aanvullende opnamecriteria voor proefpersonen met alleen een leverfunctiestoornis:

8. Heeft een chronische (> 6 maanden) en stabiele leverfunctiestoornis (d.w.z. geen acute ziekte-episodes binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening als gevolg van verslechtering van de leverfunctie), zoals beoordeeld met een Child-Pugh-classificatiescore van matig (7 tot 9 punten) of ernstig (10 tot 15 punten).

9. Wordt door de onderzoeker geacht in goede algemene gezondheid te verkeren, zoals bepaald aan de hand van de medische geschiedenis, klinische laboratoriumbeoordelingen, metingen van vitale functies, 12-afleidingen ECG-resultaten en bevindingen van lichamelijk onderzoek, met uitzondering van bevindingen die, naar het oordeel van de onderzoeker, consistent zijn met de leverfunctiestoornis van de proefpersoon of andere stabiele bijkomende medische aandoeningen bij screening en check-in.

   Aanvullende opnamecriteria alleen voor gezonde proefpersonen:

10. Heeft een normale leverfunctie.
11. Moet overeenkomen met een proefpersoon in Groep 1 en/of Groep 2, met betrekking tot geslacht, leeftijd (±10 jaar) en BMI (±20%).
12. Wordt door de onderzoeker beoordeeld als zijnde in goede algemene gezondheid, zoals bepaald aan de hand van de medische geschiedenis, klinische laboratoriumbeoordelingen, metingen van vitale functies, 12-lead ECG-resultaten en bevindingen van lichamelijk onderzoek bij screening en check-in.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft een voorgeschiedenis of klinische manifestaties van een significante neurologische, renale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, pulmonale, hematologische, immunologische of psychiatrische ziekte die deelname aan het onderzoek zou uitsluiten, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

2. Heeft een chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen of die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek in gevaar kan brengen. De onderzoeker moet zich laten leiden door bewijs van een van de volgende zaken:

   • Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen
   • Geschiedenis van een grote operatie aan het maagdarmkanaal, zoals gastrectomie, gastro-enterostomie of darmresectie (operatie aan slokdarmvarix is ​​toegestaan)
   • Klinisch bewijs van pancreasletsel of pancreatitis
   • Bewijs van urinewegobstructie of moeite met urineren bij screening
3. Heeft een baseline zittende systolische bloeddruk >160 mm Hg of ≤90 mm Hg en een diastolische bloeddruk van >100 mm Hg of ≤50 mm Hg, inclusief, bij screening en check-in, tenzij dit door de onderzoeker niet klinisch significant wordt geacht, zoals goedgekeurd door de sponsor.
4. Heeft bij aanvang een hartslag in zittende houding van <50 bpm of >100 bpm en/of een orale lichaamstemperatuur <35,0°C of >37,5°C wanneer vitale functies worden gemeten bij screening en check-in.
5. Heeft een significante verlenging van het QT-interval (QTcF van >480 msec) of andere risico's voor QT-verlenging bij screening of check-in.
6. Heeft een voorgeschiedenis van immuungecompromitteerd zijn of heeft een positief serumtestresultaat voor HIV type 1 of 2 antilichamen bij screening.
7. Heeft een ernstige ziekte gehad in de 2 weken voorafgaand aan het inchecken.
8. Heeft een voorgeschiedenis van alcoholisme, drugsmisbruik of alcoholontwenning binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of overmatig alcoholgebruik (regelmatige alcoholinname >21 eenheden per week voor mannelijke proefpersonen en >14 eenheden alcohol per week voor vrouwelijke proefpersonen) (1 eenheid is gelijk aan ongeveer 200 ml bier, 1 klein glas wijn [100 ml] of 25 ml sterke drank).
9. Kan of wil zich vanaf 72 uur voor het inchecken tot dag 21 niet onthouden van alcohol.
10. Kan of wil zich vanaf het inchecken tot dag 21 niet onthouden van cafeïne, xanthine-bevattende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocolade en cafeïnehoudende frisdranken, cola's).
11. Heeft pompelmoes, pompelmoessap, Sevilla-sinaasappelen of producten die een van deze bevatten, geconsumeerd vanaf 7 dagen voorafgaand aan het inchecken op de onderzoekslocatie tot dag 21.
12. Rookt >10 sigaretten per dag en is niet bereid dit te verminderen tot ≤5 per dag vanaf het moment van screening tot en met dag 21.
13. Betrokken is bij inspannende activiteiten of contactsporten binnen 24 uur voorafgaand aan het inchecken of tijdens het onderzoek.
14. Heeft bloed of bloedproducten > 450 ml gedoneerd binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Vrij verkrijgbare medicijnen (behalve op voorschrift van een arts of paracetamol [maximaal 2 g per dag]), vitamines of fytotherapeutische/kruiden/plantaardige preparaten heeft gebruikt binnen 14 dagen na het inchecken.
16. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan het inchecken een krachtige CYP3A4-inductor gebruikt of heeft binnen 15 dagen voorafgaand aan het inchecken een krachtige CYP3A4-remmer gebruikt.
17. Heeft een behandeling ondergaan in een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel (of medisch hulpmiddel) of een onderzoeksvaccin binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan het inchecken.
18. De proefpersoon heeft eerder pacritinib gekregen.
19. Heeft een bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel (d.w.z. allergie voor pacritinib of voor hulpstoffen of geneesmiddelen vergelijkbaar met pacritinib).
20. Heeft recent een bloeding gehad van graad ≥2 binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken antibloedplaatjes- of antistollingstherapie gebruikt, met uitzondering van aspirine in doses ≤ 100 mg per dag.
22. Heeft een voorgeschiedenis van hartfalen met een New York Heart Association klasse II of hoger.
23. Heeft een recente cardiale gebeurtenis van graad ≥3 binnen 6 maanden voorafgaand aan het inchecken.

24. Naar de mening van de onderzoeker is de proefpersoon niet geschikt voor deelname aan het onderzoek.

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor proefpersonen met alleen een leverfunctiestoornis:

25. Heeft een fluctuerende of snel verslechterende leverfunctie, zoals blijkt uit recente geschiedenis of verslechtering van de klinische (dwz buikpijn, misselijkheid, braken, anorexia of koorts) en/of laboratoriumtekenen van leverfunctiestoornis, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
26. Heeft symptomen of een voorgeschiedenis van stadium II of een ergere graad van encefalopathie die geïnformeerde toestemming binnen 6 maanden vóór het inchecken onmogelijk zou maken, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
27. Heeft klinisch bewijs van ascites waarvoor paracentese vaker dan elke 3 weken nodig is bij screening of check-in.
28. Heeft een voorgeschiedenis van een chirurgische portosystemische shunt.
29. Heeft bewijs van hepatorenaal syndroom.

30. Heeft een van de volgende laboratoriumresultaten:

    • Geschatte serumcreatinineklaring (Cockcroft-Gault) <50 ml/min
    • Absoluut aantal neutrofielen <1500 cellen/mm3
    • Aantal bloedplaatjes <30.000 cellen/mm3
    • Hemoglobine <9 g/dL
    • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd, internationaal genormaliseerde ratio, partiële tromboplastinetijd of protrombinetijd klinisch significant volgens het oordeel van de onderzoeker.
31. Heeft bewijs van progressieve leverziekte (zoals beschikbaar in de afgelopen 4 weken, inclusief de tijdsperiode tussen screening en check-in) zoals aangegeven door levertransaminasen, alkalische fosfatase en gamma-glutamyltranspeptidase, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
32. Heeft bewijs van actief acuut of chronisch hepatitis B-virus.
33. Heeft een positief testresultaat voor misbruik van drugs (behalve positieve resultaten in verband met voorgeschreven medicijnen die zijn beoordeeld en goedgekeurd door de onderzoeker) of een positieve alcohol-urine- of ademtest bij screening of check-in. Een positief tetrahydrocannabinol-resultaat bij de screening sluit niet uit, maar moet bij het inchecken negatief zijn.
34. Heeft een urineonderzoek met een resultaat dat buiten het normale bereik valt en door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd. Resultaten die door de onderzoeker in overleg met de sponsor als niet klinisch significant worden beschouwd, kunnen worden toegestaan.

35. Heeft binnen 15 dagen na het inchecken een anderszins toegestaan ​​recept of vrij verkrijgbare medicijnen gebruikt. Sommige van deze medicijnen moeten mogelijk 12 tot 48 uur vóór de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel of eerder worden stopgezet. Aangezien medicatieregimes variëren en niet te voorspellen zijn, wordt elk onderwerp afzonderlijk met de opdrachtgever besproken. De dosis van een goedgekeurd medicijn moet stabiel blijven vanaf 7 dagen vóór de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende het hele onderzoek.

    Aanvullende uitsluitingscriteria alleen voor gezonde proefpersonen:

36. Heeft een positief testresultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of hepatitis C-virusantilichamen.
37. Alle screening- of check-in laboratoriumresultaten buiten het normale bereik en worden klinisch significant geacht. Resultaten buiten het normale bereik en die door de onderzoeker, in overleg met de sponsor, als niet klinisch significant worden beschouwd, zijn toegestaan.
38. Heeft voorgeschreven medicijnen gebruikt binnen 30 dagen voorafgaand aan het inchecken.
39. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd, internationaal genormaliseerde ratio, partiële tromboplastinetijd of protrombinetijd > 1,5 × ULN.
40. Heeft een positief testresultaat voor misbruik van drugs of een positieve alcohol-urine- of ademtest voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.