Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę pakrytynibu

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
2. Potrafi dobrze komunikować się z badaczem oraz rozumie i zgadza się przestrzegać wszystkich wymagań protokołu.
3. Jest mężczyzną lub kobietą w wieku ≥18 do ≤85 lat włącznie, w momencie badania przesiewowego.
4. Ma BMI od 18,0 do 42,0 kg/m2 włącznie w momencie badania przesiewowego.
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chirurgicznie bezpłodne lub po menopauzie lub zgodzić się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji od czasu ICF lub 10 dni przed rejestracją i do 30 dni po dniu 21. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas odprawy.
6. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą przejść wazektomię, być gotowi do stosowania akceptowalnej metody antykoncepcji lub do zachowania abstynencji podczas badania od momentu zgłoszenia do 90 dni następujących po dniu 21.

7. Mężczyźni muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia od momentu zameldowania do 90 dni następujących po dniu 21.

   Dodatkowe kryteria włączenia tylko dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

8. Ma przewlekłą (>6 miesięcy) i stabilną niewydolność wątroby (tj. brak ostrych epizodów choroby w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym z powodu pogorszenia czynności wątroby) ocenioną na podstawie klasyfikacji Child-Pugh jako umiarkowaną (od 7 do 9 punktów) lub ciężki (10 do 15 punktów).

9. Jest oceniany przez badacza jako dobry ogólny stan zdrowia, określony na podstawie historii medycznej, klinicznych ocen laboratoryjnych, pomiarów parametrów życiowych, wyników EKG z 12 odprowadzeń i wyników badania fizykalnego, z wyjątkiem wyników, które w ocenie badacza są zgodne z upośledzenie czynności wątroby uczestnika lub inne stabilne współistniejące schorzenia podczas badania przesiewowego i odprawy.

   Dodatkowe kryteria włączenia wyłącznie dla osób zdrowych:

10. Ma prawidłową czynność wątroby.
11. Musi pasować do podmiotu z Grupy 1 i/lub Grupy 2 pod względem płci, wieku (±10 lat) i BMI (±20%).
12. Jest oceniany przez badacza jako dobry ogólny stan zdrowia, określony na podstawie historii choroby, klinicznych ocen laboratoryjnych, pomiarów parametrów życiowych, wyników EKG z 12 odprowadzeń oraz wyników badania fizykalnego podczas badania przesiewowego i odprawy.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma historię lub objawy kliniczne istotnej choroby neurologicznej, nerkowej, sercowo-naczyniowej, żołądkowo-jelitowej, płucnej, hematologicznej, immunologicznej lub psychiatrycznej, która według oceny badacza wykluczałaby udział w badaniu.

2. Ma jakąkolwiek chorobę chirurgiczną lub medyczną, która może znacząco zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków lub która może zagrozić uczestnictwu uczestników w badaniu. Badacz powinien kierować się dowodami potwierdzającymi którekolwiek z poniższych:

   • Historia nieswoistych zapaleń jelit
   • Historia dużych operacji przewodu pokarmowego, takich jak gastrektomia, gastroenterostomia lub resekcja jelita (operacja żylaków przełyku jest dopuszczalna)
   • Kliniczne dowody uszkodzenia trzustki lub zapalenia trzustki
   • Dowody na niedrożność dróg moczowych lub trudności w oddawaniu moczu podczas badania przesiewowego
3. Ma wyjściowe skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej >160 mm Hg lub ≤90 mm Hg i rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mm Hg lub ≤50 mm Hg włącznie, podczas badania przesiewowego i kontroli, chyba że badacz uzna to za nieistotne klinicznie, zgodnie z zatwierdzeniem przez sponsora.
4. Wyjściowe tętno w pozycji siedzącej <50 uderzeń na minutę lub >100 uderzeń na minutę i/lub temperatura ciała w jamie ustnej <35,0°C lub >37,5°C, gdy parametry życiowe są mierzone podczas badania przesiewowego i odprawy.
5. Ma znaczne wydłużenie odstępu QT (QTcF >480 ms) lub inne ryzyko wydłużenia odstępu QT podczas badania przesiewowego lub odprawy.
6. Ma historię obniżonej odporności lub ma pozytywny wynik testu surowicy na obecność przeciwciał HIV typu 1 lub 2 podczas badania przesiewowego.
7. Miał poważną chorobę w ciągu 2 tygodni przed zameldowaniem.
8. Ma historię alkoholizmu, nadużywania narkotyków lub odstawienia alkoholu w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub nadmiernego spożycia alkoholu (regularne spożycie alkoholu >21 jednostek tygodniowo dla mężczyzn i >14 jednostek alkoholu tygodniowo dla kobiet) (1 jednostka to odpowiada około ½ pinty [200 ml] piwa, 1 mały kieliszek [100 ml] wina lub 1 miarka [25 ml] spirytusu).
9. Nie może lub nie chce powstrzymać się od alkoholu od 72 godzin przed zameldowaniem do dnia 21.
10. Nie może lub nie chce powstrzymać się od kofeiny, napojów zawierających ksantynę lub jedzenia (np. kawy, herbaty, czekolady i napojów gazowanych z kofeiną, coli) od zameldowania do dnia 21.
11. Spożywał grejpfruty, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie lub produkty zawierające którekolwiek z nich od 7 dni przed zameldowaniem w ośrodku badawczym do dnia 21.
12. Pali >10 papierosów dziennie i nie chce ograniczyć palenia do ≤5 papierosów dziennie od czasu badania przesiewowego do dnia 21.
13. Jest zaangażowany w forsowną aktywność lub sporty kontaktowe w ciągu 24 godzin przed zameldowaniem lub w trakcie badania.
14. Oddał krew lub produkty krwiopochodne >450 ml w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
15. Stosował leki dostępne bez recepty (z wyjątkiem tych przepisanych przez lekarza lub paracetamol [do 2 g dziennie]), witaminy lub preparaty fitoterapeutyczne/ziołowe/roślinne w ciągu 14 dni od zameldowania.
16. Stosował silny induktor CYP3A4 w ciągu 30 dni przed zameldowaniem lub stosował silny inhibitor CYP3A4 w ciągu 15 dni przed zameldowaniem.
17. Otrzymał leczenie w ramach innego badania klinicznego badanego leku (lub wyrobu medycznego) lub badanej szczepionki w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed zgłoszeniem.
18. Pacjent otrzymywał wcześniej pakrytynib.
19. Ma znaną nadwrażliwość na badany lek (tj. uczulenie na pakrytynib lub jakąkolwiek substancję pomocniczą lub leki podobne do pakrytynibu).
20. Miał ostatnio krwawienie stopnia ≥2 w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
21. Stosował leczenie przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe w ciągu 14 dni przed zgłoszeniem, z wyjątkiem aspiryny w dawkach ≤100 mg na dobę.
22. Ma historię niewydolności serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association.
23. Miał niedawno przebyty incydent sercowy stopnia ≥3 w ciągu 6 miesięcy przed zgłoszeniem.

24. W opinii badacza podmiot nie nadaje się do włączenia do badania.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia tylko dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

25. Ma zmienną lub szybko pogarszającą się czynność wątroby, na co wskazuje niedawna historia lub pogorszenie objawów klinicznych (tj. ból brzucha, nudności, wymioty, anoreksja lub gorączka) i/lub laboratoryjnych objawów niewydolności wątroby, w ocenie badacza.
26. Ma objawy lub historię encefalopatii stopnia II lub gorszego, które według oceny badacza uniemożliwiłyby świadomą zgodę w ciągu 6 miesięcy przed odprawą.
27. Ma kliniczne objawy wodobrzusza, które wymagają paracentezy częściej niż co 3 tygodnie podczas badania przesiewowego lub odprawy.
28. Ma historię chirurgicznego przecieku wrotno-systemowego.
29. Ma objawy zespołu wątrobowo-nerkowego.

30. Ma którykolwiek z następujących wyników badań laboratoryjnych:

    • Szacowany klirens kreatyniny w surowicy (Cockcroft-Gault) <50 ml/min
    • Bezwzględna liczba neutrofili <1500 komórek/mm3
    • Liczba płytek krwi <30 000 komórek/mm3
    • Hemoglobina <9 g/dl
    • Aktywowany czas częściowej tromboplastyny, międzynarodowy współczynnik znormalizowany, czas częściowej tromboplastyny ​​lub czas protrombinowy istotne klinicznie według uznania badacza.
31. Ma dowody na postępującą chorobę wątroby (dostępne w ciągu ostatnich 4 tygodni, w tym w okresie między badaniem przesiewowym a rejestracją), na co wskazują transaminazy wątrobowe, fosfataza alkaliczna i transpeptydaza gamma-glutamylowa, zgodnie z oceną badacza.
32. Ma dowody aktywnego ostrego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.
33. Ma pozytywny wynik testu na obecność narkotyków (z wyjątkiem pozytywnych wyników związanych z lekami na receptę, które zostały sprawdzone i zatwierdzone przez badacza) lub dodatni wynik badania moczu lub wydychanego powietrza na obecność alkoholu podczas badania przesiewowego lub odprawy. Dodatni wynik tetrahydrokannabinolu podczas badania przesiewowego nie będzie wykluczający, ale musi być ujemny podczas odprawy.
34. Ma badanie moczu z jakimkolwiek wynikiem poza normalnym zakresem i uznanym przez badacza za klinicznie istotny. Wyniki uznane przez badacza za nieistotne klinicznie w porozumieniu ze sponsorem mogą zostać dopuszczone.

35. Zainicjował wszelkie inne dozwolone leki na receptę lub leki dostępne bez recepty w ciągu 15 dni od zameldowania. Niektóre z tych leków mogą wymagać odstawienia na 12 do 48 godzin przed podaniem dawki badanego leku lub wcześniej. Ponieważ schematy leczenia różnią się i nie można ich przewidzieć, każdy temat zostanie omówiony indywidualnie ze sponsorem. Dawka zatwierdzonego leku musi pozostać stabilna od 7 dni przed dawkowaniem badanego leku i przez cały czas trwania badania.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia wyłącznie dla osób zdrowych:

36. Ma pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i/lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C.
37. Wszelkie badania przesiewowe lub kontrolne wyniki laboratoryjne wykraczające poza normalny zakres i uznane za istotne klinicznie. Dopuszczalne są wyniki wykraczające poza normalny zakres i uznane przez badacza za nieistotne klinicznie w porozumieniu ze sponsorem.
38. Zażył jakiekolwiek leki na receptę w ciągu 30 dni przed zameldowaniem.
39. Aktywowany czas częściowej tromboplastyny, międzynarodowy współczynnik znormalizowany, czas częściowej tromboplastyny ​​lub czas protrombinowy > 1,5 × GGN.
40. Ma pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu w moczu lub wydychanym powietrzu przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.