Tutkimus pakritinibin turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikkaa arvioimiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Pystyy kommunikoimaan hyvin tutkijan kanssa ja ymmärtää kaikki protokollavaatimukset ja sitoutuu noudattamaan niitä.
3. Onko seulonnassa mies tai nainen ≥18-≤85-vuotias, mukaan lukien.
4. Sen painoindeksi on seulonnassa 18,0–42,0 kg/m2.
5. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisia tai suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää ICF:n alkamisesta tai 10 päivää ennen sisäänkirjautumista ja 30 päivään 21. päivän jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen virtsaraskaustesti sisäänkirjautumisen yhteydessä.
6. Miehille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia kumppaneita, on oltava vasektomia, heidän on oltava valmiita käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tai harjoittamaan raittiutta tutkimuksen aikana sisäänkirjautumisesta 90 päivään 21. päivää seuraavana päivänä.

7. Miespuolisten koehenkilöiden on pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta sisäänkirjautumisesta alkaen 90 päivään 21. päivää seuraavana päivänä.

   Lisäkriteerit vain potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta:

8. Hänellä on krooninen (> 6 kuukautta) ja vakaa maksan vajaatoiminta (eli ei akuutteja sairausjaksoja 30 päivän aikana ennen seulontaa maksan toiminnan heikkenemisen vuoksi), joka on arvioitu Child-Pugh-luokituksen perusteella kohtalaiseksi (7-9 pistettä) tai vakava (10-15 pistettä).

9. Tutkija arvioi sen olevan hyvässä yleiskuntoisessa sairaushistorian, kliinisen laboratorioarvioinnin, elintoimintojen mittausten, 12 kytkentä-EKG-tuloksen ja fyysisen tutkimuksen löydösten perusteella, lukuun ottamatta löydöksiä, jotka tutkijan arvioiden mukaan ovat yhdenmukaisia potilaan maksan vajaatoiminta tai muut vakaat samanaikaiset sairaudet seulonnassa ja sisäänkirjautumisen yhteydessä.

   Lisäkriteerit vain terveille koehenkilöille:

10. Sillä on normaali maksan toiminta.
11. On vastattava ryhmän 1 ja/tai ryhmän 2 kohdetta sukupuolen, iän (±10 vuotta) ja BMI:n (±20 %) suhteen.
12. Tutkija arvioi sen olevan hyvässä yleiskunnossa, mikä on määritetty sairaushistorian, kliinisen laboratorioarvioinnin, elintoimintojen mittausten, 12 kytkentä-EKG-tuloksen ja fyysisen tarkastuksen löydösten perusteella seulonnan ja sisäänkirjautumisen yhteydessä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on aiemmin ollut merkittävä neurologinen, munuaisten, sydän- ja verisuonisairauksien, maha-suolikanavan, keuhkojen, hematologinen, immunologinen tai psykiatrinen sairaus tai kliinisiä ilmentymiä, jotka estäisivät osallistumisen tutkimukseen, tutkijan arvioiden mukaan.

2. Onko hänellä jokin kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka saattaa merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä tai joka voi vaarantaa koehenkilöiden osallistumisen tutkimukseen. Tutkijan tulee ohjata näyttöä jostakin seuraavista:

   • Tulehduksellinen suolistosairaus historiassa
   • Aiemmat suuret maha-suolikanavan leikkaukset, kuten gastrektomia, gastroenterostomia tai suolen resektio (ruokatorven suonikirurgian leikkaus on sallittu)
   • Kliiniset todisteet haimavauriosta tai haimatulehduksesta
   • Näyttö virtsateiden tukkeutumisesta tai virtsaamisvaikeudesta seulonnassa
3. Hänen systolinen verenpaine istuessaan on > 160 mm Hg tai ≤ 90 mm Hg ja diastolinen verenpaine > 100 mm Hg tai ≤ 50 mm Hg seulonnoissa ja lähtöselvityksessä, ellei tutkija katso sitä kliinisesti merkittäväksi, kuten on hyväksytty. sponsorin toimesta.
4. Sen perussyke istuessaan on < 50 lyöntiä minuutissa tai > 100 lyöntiä minuutissa ja/tai suun ruumiinlämpö on < 35,0 °C tai > 37,5 °C, kun elintoiminnot mitataan tarkastuksen ja sisäänkirjautumisen yhteydessä.
5. Sillä on merkittävä QT-ajan piteneminen (QTcF > 480 ms) tai muita QT-ajan pitenemisen riskejä seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä.
6. Hänellä on ollut immuunipuutos tai positiivinen seerumitulos HIV-tyypin 1 tai 2 vasta-aineille seulonnassa.
7. Hänellä on ollut vakava sairaus sisäänkirjautumista edeltäneiden 2 viikon aikana.
8. Hänellä on ollut alkoholismi, huumeiden väärinkäyttö tai alkoholin vieroitus 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai liiallinen alkoholinkäyttö (säännöllinen alkoholinkäyttö > 21 yksikköä viikossa miehillä ja > 14 yksikköä alkoholia viikossa naisilla) (1 yksikkö on vastaa noin ½ tuoppia [200 ml] olutta, 1 pieni lasi [100 ml] viiniä tai 1 mitta [25 ml] väkevää alkoholijuomia).
9. Ei pysty tai halua olla juomatta alkoholia 72 tuntia ennen sisäänkirjautumista päivään 21 asti.
10. Ei pysty tai halua pidättäytyä kofeiinista, ksantiinia sisältävistä juomista tai ruoista (esim. kahvi, tee, suklaa ja kofeiinipitoiset virvoitusjuomat, cola) sisäänkirjautumisesta 21. päivään asti.
11. On nauttinut greippiä, greippimehua, Sevillan appelsiineja tai jotakin näistä sisältäviä tuotteita 7 päivää ennen lähtöä tutkimuspaikalle päivään 21 asti.
12. Polttaa > 10 savuketta päivässä, eikä ole halukas vähentämään ≤ 5 tupakkaa päivässä seulonnasta päivään 21 asti.
13. Harrastaa rasittavaa toimintaa tai harrastaa lähiurheilua 24 tunnin sisällä ennen lähtöselvitystä tai tutkimuksen aikana.
14. On luovuttanut verta tai verituotteita >450 ml 30 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
15. On käyttänyt käsikauppalääkkeitä (paitsi lääkärin määräämiä tai parasetamolia [enintään 2 g päivässä]), vitamiineja tai fytoterapeuttisia/yrtti-/kasviperäisiä valmisteita 14 päivän sisällä sisäänkirjautumisesta.
16. On käyttänyt voimakasta CYP3A4:n indusoijaa 30 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista tai voimakasta CYP3A4:n estäjää 15 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista.
17. Hän on saanut hoitoa toisessa kliinisessä tutkimuksessa tutkimuslääkkeestä (tai lääketieteellisestä laitteesta) tai tutkimusrokotteesta 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen sisäänkirjautumista.
18. Potilas on aiemmin saanut pakritinibia.
19. Hänellä on tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle (eli allergia pakritinibille tai jollekin apuaineelle tai pakritinibin kaltaisille lääkkeille).
20. Hänellä on ollut äskettäin asteen ≥2 verenvuoto 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
21. On käyttänyt verihiutale- tai antikoagulanttihoitoa 14 päivän sisällä ennen lähtöä, paitsi aspiriinia annoksina ≤100 mg päivässä.
22. Hänellä on ollut sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokkaan II tai sitä korkeammalla.
23. Hänellä on äskettäin asteen ≥3 sydäntapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen sisäänkirjautumista.

24. Tutkijan mielestä kohde ei sovellu tutkimukseen.

    Muut poissulkemiskriteerit vain potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta:

25. Hänellä on vaihteleva tai nopeasti heikkenevä maksan toiminta, kuten viimeaikaiset oireet osoittavat tai kliinisen (ts. vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus tai kuume) ja/tai laboratorioarvojen paheneminen maksan vajaatoiminnasta tutkijan arvioiden mukaan.
26. Hänellä on oireita tai aiemmin esiintynyt enkefalopatian II vaihe tai pahempi aste, jotka estävät tietoisen suostumuksen 6 kuukauden sisällä ennen sisäänkirjautumista, tutkijan arvioiden mukaan.
27. Hänellä on kliinisiä todisteita askitesista, joka vaatii paracenteesia useammin kuin 3 viikon välein seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä.
28. Hänellä on ollut kirurginen portosysteeminen shuntti.
29. Hänellä on näyttöä hepatorenaalisesta oireyhtymästä.

30. Sillä on jokin seuraavista laboratoriotuloksista:

    • Arvioitu seerumin kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault) <50 ml/min
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1500 solua/mm3
    • Verihiutalemäärä <30 000 solua/mm3
    • Hemoglobiini <9 g/dl
    • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika, kansainvälinen normalisoitu suhde, osittainen tromboplastiiniaika tai protrombiiniaika ovat kliinisesti merkittäviä tutkijan harkinnan mukaan.
31. Sillä on todisteita etenevästä maksasairaudesta (saatavilla viimeisen 4 viikon aikana, mukaan lukien seulonnan ja sisäänkirjautumisen välinen aika) maksan transaminaasien, alkalisen fosfataasin ja gamma-glutamyylitranspeptidaasin osoittamana tutkijan arvioiden mukaan.
32. On näyttöä aktiivisesta akuutista tai kroonisesta hepatiitti B -viruksesta.
33. Sillä on positiivinen testitulos huumeiden väärinkäytön varalta (lukuun ottamatta positiivisia tuloksia, jotka liittyvät tutkijan tarkistamiin ja hyväksymiin reseptilääkkeisiin) tai positiivinen alkoholivirtsa- tai hengitystesti seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä. Positiivinen tetrahydrokannabinolitulos seulonnassa ei ole poissulkeva, mutta sen on oltava negatiivinen lähtöselvityksessä.
34. Hänellä on virtsaanalyysi, jonka tulokset ovat normaalin alueen ulkopuolella ja jotka tutkija pitää kliinisesti merkittävinä. Tulokset, joita tutkija ei pidä kliinisesti merkittävinä yhteistyössä toimeksiantajan kanssa, voidaan sallia.

35. On aloittanut muutoin sallittujen resepti- tai käsikauppalääkkeiden käytön 15 päivän sisällä sisäänkirjautumisesta. Jotkut näistä lääkkeistä voidaan joutua lopettamaan 12–48 tuntia ennen tutkimuslääkkeen annostelua tai aikaisemmin. Koska lääkitysohjelmat vaihtelevat eikä niitä voida ennustaa, jokaisesta aiheesta keskustellaan sponsorin kanssa erikseen. Hyväksytyn lääkkeen annoksen on pysyttävä vakaana 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen annostelua ja koko tutkimuksen ajan.

    Muut poissulkemiskriteerit vain terveille koehenkilöille:

36. Testitulos on positiivinen hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille ja/tai hepatiitti C -viruksen vasta-aineille.
37. Kaikki seulonta- tai sisäänkirjautumislaboratoriotulokset normaalin alueen ulkopuolella ja kliinisesti merkittävinä. Normaalin alueen ulkopuolella olevat tulokset, joita tutkija ei pidä kliinisesti merkittävinä neuvotellen toimeksiantajan kanssa, ovat sallittuja.
38. On käyttänyt reseptilääkkeitä 30 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista.
39. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika, kansainvälinen normalisoitu suhde, osittainen tromboplastiiniaika tai protrombiiniaika > 1,5 × ULN.
40. Hänellä on positiivinen testitulos huumeiden väärinkäytölle tai positiivinen alkoholin virtsa- tai hengitystesti ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.