Undersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og PK af Pacritinib

Inklusionskriterier:

1. Kan give skriftligt informeret samtykke.
2. Er i stand til at kommunikere godt med efterforskeren og forstår og accepterer at overholde alle protokolkrav.
3. Er mand eller kvinde ≥18 til ≤85 år, inklusive, ved screening.
4. Har et BMI på 18,0 til 42,0 kg/m2, inklusive, ved screening.
5. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være kirurgisk sterile eller postmenopausale eller acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for ICF eller 10 dage før check-in og indtil 30 dage efter dag 21. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved check-in.
6. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal vasektomeres, være villige til at bruge en acceptabel præventionsmetode eller til at praktisere afholdenhed under undersøgelsen fra check-in til 90 dage efter dag 21.

7. Mandlige forsøgspersoner skal afstå fra sæddonation fra check-in indtil 90 dage efter dag 21.

   Yderligere inklusionskriterier kun for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion:

8. Har kronisk (>6 måneder) og stabil nedsat leverfunktion (dvs. ingen akutte sygdomsepisoder inden for 30 dage før screening på grund af forringelse af leverfunktionen) vurderet ved en Child-Pugh-klassificeringsscore på moderat (7 til 9 point) eller alvorlig (10 til 15 point).

9. Bedømmes af investigator til at have et godt generelt helbred, som bestemt af sygehistorie, kliniske laboratorievurderinger, vitale tegnmålinger, 12 aflednings-EKG-resultater og fysiske undersøgelsesfund, bortset fra fund, der, som vurderet af investigator, er i overensstemmelse med forsøgspersonens nedsatte leverfunktion eller andre stabile samtidige medicinske tilstande ved screening og check-in.

   Yderligere inklusionskriterier kun for raske forsøgspersoner:

10. Har normal leverfunktion.
11. Skal matche et emne i gruppe 1 og/eller gruppe 2 med hensyn til køn, alder (±10 år) og BMI (±20%).
12. Bedømmes af investigator til at have et godt generelt helbred, som bestemt af sygehistorie, kliniske laboratorievurderinger, målinger af vitale tegn, 12 aflednings-EKG-resultater og fysiske undersøgelsesfund ved screening og check-in.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en historie eller kliniske manifestationer af en signifikant neurologisk, renal, kardiovaskulær, gastrointestinal, pulmonal, hæmatologisk, immunologisk eller psykiatrisk sygdom, som ville udelukke undersøgelsesdeltagelse, som vurderet af investigator.

2. Har en hvilken som helst kirurgisk eller medicinsk tilstand, som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller som kan bringe forsøgspersonernes deltagelse i undersøgelsen i fare. Efterforskeren bør være vejledt af bevis for et af følgende:

   • Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom
   • Anamnese med større mave-tarmkanaloperationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion (operation af esophageal varix er tilladt)
   • Klinisk bevis for bugspytkirtelskade eller pancreatitis
   • Tegn på urinobstruktion eller besvær med at tømme ved screening
3. Har et baseline siddende systolisk blodtryk > 160 mm Hg eller ≤ 90 mm Hg og et diastolisk blodtryk på > 100 mm Hg eller ≤ 50 mm Hg, inklusive, ved screening og check-in, medmindre investigator vurderer det som ikke klinisk signifikant, som godkendt af sponsoren.
4. Har en baseline siddende puls på <50 bpm eller >100 bpm og/eller en oral kropstemperatur <35,0°C eller >37,5°C, når vitale tegn måles ved screening og check-in.
5. Har en signifikant forlængelse af QT-intervallet (QTcF på >480 msek) eller andre risici for QT-forlængelse ved screening eller check-in.
6. Har en historie med at være immunkompromitteret eller har et positivt serumtestresultat for HIV type 1 eller 2 antistoffer ved screening.
7. Har haft en betydelig sygdom inden for de 2 uger før check-in.
8. Har en historie med alkoholisme, stofmisbrug eller alkoholabstinenser inden for 3 måneder før screening, eller overdreven alkoholforbrug (regelmæssigt alkoholindtag >21 enheder om ugen for mandlige forsøgspersoner og >14 enheder alkohol om ugen for kvindelige forsøgspersoner) (1 enhed er svarende til cirka ½ pint [200 ml] øl, 1 lille glas [100 ml] vin eller 1 mål [25 ml] spiritus).
9. Er ude af stand til eller ønsker at afholde sig fra alkohol fra 72 timer før check-in til dag 21.
10. Er ude af stand til eller villig til at afholde sig fra koffein, xanthinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade og koffeinholdige sodavand, cola) fra check-in til dag 21.
11. Har indtaget grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner eller produkter, der indeholder nogen af ​​disse, fra 7 dage før check-in på undersøgelsesstedet til dag 21.
12. Ryger >10 cigaretter dagligt og er uvillig til at reducere til ≤5 dagligt fra screeningstidspunktet til dag 21.
13. Er involveret i anstrengende aktivitet eller kontaktsport inden for 24 timer før check-in eller under undersøgelsen.
14. Har doneret blod eller blodprodukter >450 ml inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Har brugt håndkøbsmedicin (undtagen ordineret af en læge eller paracetamol [op til 2 g pr. dag]), vitaminer eller fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater inden for 14 dage efter check-in.
16. Har brugt en potent CYP3A4-inducer inden for 30 dage før check-in eller brugt en potent CYP3A4-hæmmer inden for 15 dage før check-in.
17. Har modtaget behandling i en anden klinisk undersøgelse af et forsøgslægemiddel (eller medicinsk udstyr) eller forsøgsvaccine inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før check-in.
18. Forsøgspersonen har tidligere fået pacritinib.
19. Har en kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet (dvs. allergi over for pacritinib eller andre hjælpestoffer eller lægemidler, der ligner pacritinib).
20. Har haft en nylig blødningshændelse af grad ≥2 inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
21. Har brugt trombocythæmmende eller antikoagulerende behandling inden for 14 dage før check-in med undtagelse af aspirin i doser ≤100 mg dagligt.
22. Har en historie med hjertesvigt med en New York Heart Association klasse II eller derover.
23. Har en nylig hjertehændelse af grad ≥3 inden for 6 måneder før check-in.

24. Efter investigators opfattelse er emnet ikke egnet til at indgå i undersøgelsen.

    Yderligere eksklusionskriterier kun for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion:

25. Har fluktuerende eller hurtigt forværrede leverfunktion, som indikeret af nyere historie eller forværring af kliniske (dvs. mavesmerter, kvalme, opkastning, anoreksi eller feber) og/eller laboratorietegn på nedsat leverfunktion, som vurderet af investigator.
26. Har symptomer eller historie med trin II eller værre grad af encefalopati, som ville forbyde informeret samtykke inden for 6 måneder før check-in, som vurderet af investigator.
27. Har klinisk tegn på ascites, der kræver paracentese hyppigere end hver 3. uge ved screening eller check-in.
28. Har en historie med en kirurgisk portosystemisk shunt.
29. Har tegn på hepatorenalt syndrom.

30. Har et af følgende laboratorieresultater:

    • Estimeret serumkreatininclearance (Cockcroft-Gault) <50 ml/min
    • Absolut neutrofiltal <1500 celler/mm3
    • Blodpladeantal <30.000 celler/mm3
    • Hæmoglobin <9 g/dL
    • Aktiveret partiel tromboplastintid, internationalt normaliseret forhold, partiel tromboplastintid eller protrombintid klinisk signifikant pr. investigators skøn.
31. Har tegn på progressiv leversygdom (som tilgængelig inden for de sidste 4 uger, inklusive tidsperioden mellem screening og check-in) som angivet ved levertransaminaser, alkalisk fosfatase og gamma-glutamyl transpeptidase, som vurderet af investigator.
32. Har tegn på aktiv akut eller kronisk hepatitis B-virus.
33. Har et positivt testresultat for misbrug af stoffer (undtagen positive resultater forbundet med receptpligtig medicin, der er blevet gennemgået og godkendt af efterforskeren) eller positiv alkoholurin- eller udåndingstest ved screening eller check-in. Et positivt tetrahydrocannabinol-resultat ved screening vil ikke være ekskluderende, men skal være negativt ved check-in.
34. Har en urinanalyse med ethvert resultat uden for normalområdet og vurderet som klinisk signifikant af investigator. Resultater, der ikke anses for klinisk signifikante af investigator i samråd med sponsor, kan tillades.

35. Har påbegyndt enhver ellers tilladt receptpligtig eller håndkøbsmedicin inden for 15 dage efter check-in. Nogle af disse medikamenter skal muligvis seponeres 12 til 48 timer før studiemedicinsdosering eller tidligere. Da medicinregimerne varierer og ikke kan forudsiges, vil hvert emne blive diskuteret individuelt med sponsoren. Dosis af en godkendt medicin skal forblive stabil fra 7 dage før undersøgelseslægemiddeldosering og gennem hele undersøgelsen.

    Yderligere ekskluderingskriterier kun for raske forsøgspersoner:

36. Har et positivt testresultat for hepatitis B overfladeantigen og/eller hepatitis C virus antistoffer.
37. Enhver screening eller check-in laboratorieresultater uden for normalområdet og anses for at være klinisk signifikante. Resultater uden for det normale område og vurderet som ikke klinisk signifikante af investigator, i samråd med sponsor, er tilladte.
38. Har brugt receptpligtig medicin inden for 30 dage før check-in.
39. Aktiveret partiel tromboplastintid, internationalt normaliseret forhold, partiel tromboplastintid eller protrombintid > 1,5 × ULN.
40. Har et positivt testresultat for misbrugsstoffer eller positiv alkoholurin- eller udåndingstest før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.