Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la PK di Pacritinib

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto.
2. In grado di comunicare bene con l'investigatore e comprende e accetta di rispettare tutti i requisiti del protocollo.
3. È maschio o femmina di età compresa tra ≥18 e ≤85 anni, inclusi, allo screening.
4. Ha un BMI da 18,0 a 42,0 kg/m2, inclusi, allo screening.
5. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o in postmenopausa o accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile dal momento dell'ICF o 10 giorni prima del check-in e fino a 30 giorni dopo il giorno 21. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al momento del check-in.
6. I soggetti maschi con partner femminili in età fertile devono essere vasectomizzati, essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile o a praticare l'astinenza durante lo studio dal check-in fino a 90 giorni dopo il giorno 21.

7. I soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma dal check-in fino a 90 giorni dopo il giorno 21.

   Criteri di inclusione aggiuntivi solo per soggetti con compromissione epatica:

8. Ha un'insufficienza epatica cronica (>6 mesi) e stabile (ossia, nessun episodio acuto di malattia nei 30 giorni precedenti lo screening a causa del deterioramento della funzione epatica) come valutato da un punteggio di classificazione Child-Pugh di moderato (da 7 a 9 punti) o grave (da 10 a 15 punti).

9. È giudicato dallo sperimentatore in buona salute generale, come determinato dall'anamnesi, dalle valutazioni cliniche di laboratorio, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni e dai risultati dell'esame obiettivo, ad eccezione dei risultati che, a giudizio dello sperimentatore, sono coerenti con la compromissione epatica del soggetto o altre condizioni mediche concomitanti stabili allo screening e al check-in.

   Ulteriori criteri di inclusione solo per soggetti sani:

10. Ha una funzione epatica normale.
11. Deve corrispondere a un soggetto del Gruppo 1 e/o del Gruppo 2, rispetto a sesso, età (±10 anni) e BMI (±20%).
12. È giudicato dallo sperimentatore in buona salute generale, come determinato dall'anamnesi, dalle valutazioni cliniche di laboratorio, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni e dai risultati dell'esame fisico allo screening e al check-in.

Criteri di esclusione:

1. - Ha una storia o manifestazioni cliniche di una significativa malattia neurologica, renale, cardiovascolare, gastrointestinale, polmonare, ematologica, immunologica o psichiatrica che precluderebbe la partecipazione allo studio, come giudicato dallo sperimentatore.

2. - Ha qualsiasi condizione chirurgica o medica che potrebbe alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci o che potrebbe compromettere la partecipazione dei soggetti allo studio. L'investigatore dovrebbe essere guidato dall'evidenza di uno dei seguenti:

   • Storia di malattia infiammatoria intestinale
   • Anamnesi di chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale come gastrectomia, gastroenterostomia o resezione intestinale (la chirurgia della varice esofagea è consentita)
   • Evidenza clinica di danno pancreatico o pancreatite
   • Evidenza di ostruzione urinaria o difficoltà nella minzione allo screening
3. Ha una pressione arteriosa sistolica da seduti al basale >160 mm Hg o ≤90 mm Hg e una pressione arteriosa diastolica >100 mm Hg o ≤50 mm Hg, inclusi, allo screening e al check-in, a meno che non sia ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore, come approvato dallo sponsor.
4. Avere una frequenza cardiaca da seduto al basale <50 bpm o >100 bpm e/o una temperatura corporea orale <35,0 °C o >37,5 °C quando i segni vitali vengono misurati allo screening e al check-in.
5. Presenta un significativo prolungamento dell'intervallo QT (QTcF >480 msec) o altri rischi di prolungamento dell'intervallo QT allo screening o al check-in.
6. Ha una storia di immunocompromissione o ha un risultato positivo del test del siero per gli anticorpi dell'HIV di tipo 1 o 2 allo screening.
7. Ha avuto una grave malattia nelle 2 settimane precedenti il ​​check-in.
8. Ha una storia di alcolismo, abuso di droghe o astinenza da alcol nei 3 mesi precedenti lo screening o un consumo eccessivo di alcol (assunzione regolare di alcol >21 unità a settimana per i soggetti di sesso maschile e >14 unità di alcol a settimana per le soggetti di sesso femminile) (1 unità è pari a circa ½ pinta [200 ml] di birra, 1 bicchiere piccolo [100 ml] di vino o 1 misurino [25 ml] di alcolici).
9. Non è in grado o non vuole astenersi dall'alcol da 72 ore prima del check-in fino al giorno 21.
10. Non è in grado o non vuole astenersi da caffeina, bevande o alimenti contenenti xantine (ad es. caffè, tè, cioccolata e bibite contenenti caffeina, cole) dal check-in fino al giorno 21.
11. Ha consumato pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia o prodotti contenenti uno di questi, da 7 giorni prima del check-in nel centro dello studio fino al giorno 21.
12. Fuma >10 sigarette al giorno e non è disposto a ridurle a ≤5 al giorno dal momento dello screening fino al giorno 21.
13. È coinvolto in attività faticose o sport di contatto entro 24 ore prima del check-in o durante lo studio.
14. - Ha donato sangue o emoderivati ​​>450 ml entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
15. Ha utilizzato farmaci da banco (tranne quelli prescritti da un medico o paracetamolo [fino a 2 g al giorno]), vitamine o preparati fitoterapici/erboristici/di origine vegetale entro 14 giorni dal check-in.
16. Ha utilizzato un potente induttore del CYP3A4 nei 30 giorni precedenti il ​​check-in o ha utilizzato un potente inibitore del CYP3A4 nei 15 giorni precedenti il ​​check-in.
17. Ha ricevuto un trattamento in un altro studio clinico di un farmaco sperimentale (o dispositivo medico) o di un vaccino sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima del check-in.
18. Il soggetto ha precedentemente ricevuto pacritinib.
19. Ha una nota ipersensibilità al farmaco in studio (cioè allergia a pacritinib o qualsiasi eccipiente o farmaco simile a pacritinib).
20. - Ha avuto un recente evento di sanguinamento di Grado ≥2 entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
21. - Ha utilizzato una terapia antipiastrinica o anticoagulante nei 14 giorni precedenti il ​​check-in, ad eccezione dell'aspirina a dosi ≤100 mg al giorno.
22. Ha una storia di insufficienza cardiaca con una Classe II o superiore della New York Heart Association.
23. Ha un recente evento cardiaco di Grado ≥3 entro 6 mesi prima del check-in.

24. Secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto non è idoneo per l'ingresso nello studio.

    Ulteriori criteri di esclusione solo per i soggetti con compromissione epatica:

25. - Ha una funzione epatica fluttuante o in rapido deterioramento, come indicato dalla storia recente o dal peggioramento dei segni clinici (ad esempio, dolore addominale, nausea, vomito, anoressia o febbre) e/o di laboratorio di insufficienza epatica, come giudicato dallo sperimentatore.
26. Ha sintomi o anamnesi di stadio II o grado peggiore di encefalopatia che vieterebbe il consenso informato entro 6 mesi prima del check-in, come giudicato dallo sperimentatore.
27. Ha evidenza clinica di ascite che richiede la paracentesi più frequentemente di ogni 3 settimane allo screening o al check-in.
28. Ha una storia di shunt portosistemico chirurgico.
29. Ha segni di sindrome epatorenale.

30. Presenta uno dei seguenti risultati di laboratorio:

    • Clearance stimata della creatinina sierica (Cockcroft-Gault) <50 ml/min
    • Conta assoluta dei neutrofili <1500 cellule/mm3
    • Conta piastrinica <30.000 cellule/mm3
    • Emoglobina <9 g/dL
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata, rapporto internazionale normalizzato, tempo di tromboplastina parziale o tempo di protrombina clinicamente significativo a discrezione dello sperimentatore.
31. Ha evidenza di malattia epatica progressiva (come disponibile nelle ultime 4 settimane, compreso il periodo di tempo tra lo screening e il check-in) come indicato da transaminasi epatiche, fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi, come giudicato dallo sperimentatore.
32. Ha evidenza di virus attivo dell'epatite B acuta o cronica.
33. Ha un risultato positivo del test per droghe d'abuso (ad eccezione dei risultati positivi associati a farmaci prescritti che sono stati esaminati e approvati dall'investigatore) o test dell'alcool o dell'alito positivo allo screening o al check-in. Un risultato positivo al tetraidrocannabinolo allo screening non sarà escluso, ma deve essere negativo al momento del check-in.
34. Ha un'analisi delle urine con qualsiasi risultato al di fuori del range normale e ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore. Possono essere consentiti risultati ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore in consultazione con lo sponsor.

35. Ha avviato qualsiasi prescrizione altrimenti consentita o farmaci da banco entro 15 giorni dal check-in. Alcuni di questi farmaci potrebbero dover essere interrotti da 12 a 48 ore prima della somministrazione del farmaco in studio o prima. Poiché i regimi terapeutici variano e non possono essere previsti, ogni argomento sarà discusso individualmente con lo sponsor. La dose di un farmaco approvato deve rimanere stabile da 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio e per tutto lo studio.

    Criteri di esclusione aggiuntivi solo per soggetti sani:

36. Risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o per gli anticorpi del virus dell'epatite C.
37. Eventuali risultati di laboratorio di screening o check-in al di fuori del range normale e ritenuti clinicamente significativi. Sono consentiti risultati al di fuori del range normale e ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore, in consultazione con lo sponsor.
38. Ha utilizzato qualsiasi farmaco prescritto nei 30 giorni precedenti il ​​check-in.
39. Tempo di tromboplastina parziale attivata, rapporto internazionale normalizzato, tempo di tromboplastina parziale o tempo di protrombina > 1,5 × ULN.
40. - Risultato positivo del test per droghe d'abuso o test dell'alcool o dell'alito positivo prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.