Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de pacritinib

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
2. Capaz de comunicarse bien con el investigador y comprende y acepta cumplir con todos los requisitos del protocolo.
3. Es hombre o mujer de ≥18 a ≤85 años de edad, inclusive, en el momento de la selección.
4. Tiene un IMC de 18,0 a 42,0 kg/m2, inclusive, en la selección.
5. Las mujeres en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas, o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la ICF o 10 días antes del check-in y hasta 30 días después del día 21. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en el check-in.
6. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar vasectomizados, estar dispuestos a usar un método anticonceptivo aceptable o practicar la abstinencia durante el estudio desde el registro hasta 90 días después del día 21.

7. Los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma desde el registro hasta 90 días después del día 21.

   Criterios de inclusión adicionales solo para sujetos con insuficiencia hepática:

8. Tiene insuficiencia hepática crónica (> 6 meses) y estable (es decir, sin episodios agudos de enfermedad dentro de los 30 días anteriores a la detección debido al deterioro de la función hepática) según lo evaluado por una puntuación de clasificación de Child-Pugh de moderada (7 a 9 puntos) o grave (10 a 15 puntos).

9. El investigador considera que goza de buena salud general, según lo determinado por el historial médico, las evaluaciones de laboratorio clínico, las mediciones de signos vitales, los resultados del ECG de 12 derivaciones y los hallazgos del examen físico, excepto los hallazgos que, a juicio del investigador, son consistentes con la insuficiencia hepática del sujeto u otras condiciones médicas concomitantes estables en la selección y el registro.

   Criterios de inclusión adicionales solo para sujetos sanos:

10. Tiene una función hepática normal.
11. Debe coincidir con un sujeto del Grupo 1 y/o Grupo 2, con respecto a sexo, edad (±10 años) e IMC (±20%).
12. El investigador considera que goza de buena salud general, según lo determinado por el historial médico, las evaluaciones de laboratorio clínico, las mediciones de los signos vitales, los resultados del ECG de 12 derivaciones y los hallazgos del examen físico en la selección y el registro.

Criterio de exclusión:

1. Tiene antecedentes o manifestaciones clínicas de una enfermedad neurológica, renal, cardiovascular, gastrointestinal, pulmonar, hematológica, inmunológica o psiquiátrica significativa que impediría la participación en el estudio, a juicio del investigador.

2. Tiene alguna afección médica o quirúrgica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos o que pueda poner en peligro la participación de los sujetos en el estudio. El investigador debe guiarse por la evidencia de cualquiera de los siguientes:

   • Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal
   • Antecedentes de cirugía mayor del tracto gastrointestinal, como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal (se permite la cirugía de varices esofágicas)
   • Evidencia clínica de lesión pancreática o pancreatitis
   • Evidencia de obstrucción urinaria o dificultad para orinar en la selección
3. Tiene una presión arterial sistólica sentada inicial > 160 mm Hg o ≤ 90 mm Hg y una presión arterial diastólica de > 100 mm Hg o ≤ 50 mm Hg, inclusive, en la selección y el registro, a menos que el investigador lo considere clínicamente significativo, según lo aprobado. por el patrocinador.
4. Tiene una frecuencia basal del pulso sentado de <50 lpm o >100 lpm y/o una temperatura corporal oral <35,0 °C o >37,5 °C cuando se miden los signos vitales en la selección y el registro.
5. Tiene una prolongación significativa del intervalo QT (QTcF de >480 ms) u otros riesgos de prolongación del intervalo QT en la selección o el registro.
6. Tiene antecedentes de estar inmunocomprometido o tiene un resultado positivo en la prueba de suero para anticuerpos contra el VIH tipo 1 o 2 en la selección.
7. Ha tenido una enfermedad importante dentro de las 2 semanas anteriores al check-in.
8. Tiene antecedentes de alcoholismo, abuso de drogas o abstinencia de alcohol dentro de los 3 meses anteriores a la prueba, o consumo excesivo de alcohol (ingesta regular de alcohol> 21 unidades por semana para sujetos masculinos y> 14 unidades de alcohol por semana para sujetos femeninos) (1 unidad es equivalente a aproximadamente ½ pinta [200 ml] de cerveza, 1 vaso pequeño [100 ml] de vino o 1 medida [25 ml] de licor).
9. No puede o no quiere abstenerse de consumir alcohol desde las 72 horas previas al check-in hasta el día 21.
10. No puede o no quiere abstenerse de cafeína, bebidas o alimentos que contienen xantina (p. ej., café, té, chocolate y refrescos con cafeína, colas) desde el registro hasta el día 21.
11. Ha consumido toronja, jugo de toronja, naranjas de Sevilla o productos que contengan cualquiera de estos, desde los 7 días previos al ingreso al sitio de estudio hasta el día 21.
12. Fuma >10 cigarrillos al día y no está dispuesto a reducir a ≤5 al día desde el momento de la selección hasta el día 21.
13. Participa en actividades extenuantes o deportes de contacto dentro de las 24 horas anteriores al registro o durante el estudio.
14. Ha donado sangre o hemoderivados >450 ml en los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Ha usado medicamentos de venta libre (excepto los recetados por un médico o paracetamol [hasta 2 g por día]), vitaminas o preparaciones fitoterapéuticas/herbales/derivadas de plantas dentro de los 14 días posteriores al check-in.
16. Ha utilizado un inductor potente de CYP3A4 en los 30 días anteriores al registro o un inhibidor potente de CYP3A4 en los 15 días anteriores al registro.
17. Ha recibido tratamiento en otro estudio clínico de un fármaco en investigación (o dispositivo médico) o una vacuna en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del check-in.
18. El sujeto ha recibido previamente pacritinib.
19. Tiene una hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio (es decir, alergia al pacritinib o cualquier excipiente o fármaco similar al pacritinib).
20. Ha tenido un evento hemorrágico reciente de Grado ≥2 dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Ha usado terapia antiplaquetaria o anticoagulante dentro de los 14 días previos al ingreso con la excepción de aspirina en dosis ≤100 mg diarios.
22. Tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca con una clasificación de New York Heart Association II o superior.
23. Tiene un evento cardíaco reciente de Grado ≥3 dentro de los 6 meses anteriores al check-in.

24. En opinión del investigador, el sujeto no es apto para participar en el estudio.

    Criterios de exclusión adicionales solo para sujetos con insuficiencia hepática:

25. Tiene una función hepática fluctuante o que se deteriora rápidamente, según lo indiquen los antecedentes recientes o el empeoramiento de los signos clínicos (es decir, dolor abdominal, náuseas, vómitos, anorexia o fiebre) y/o de laboratorio de insuficiencia hepática, a juicio del investigador.
26. Tiene síntomas o antecedentes de Etapa II o peor grado de encefalopatía que prohibiría el consentimiento informado dentro de los 6 meses antes del registro, según lo juzgue el investigador.
27. Tiene evidencia clínica de ascitis que requiere paracentesis con más frecuencia que cada 3 semanas en la selección o el registro.
28. Tiene antecedentes de una derivación portosistémica quirúrgica.
29. Tiene evidencia de síndrome hepatorrenal.

30. Tiene alguno de los siguientes resultados de laboratorio:

    • Aclaramiento de creatinina sérica estimado (Cockcroft-Gault) <50 ml/min
    • Recuento absoluto de neutrófilos <1500 células/mm3
    • Recuento de plaquetas <30.000 células/mm3
    • Hemoglobina <9 g/dL
    • Tiempo de tromboplastina parcial activado, índice internacional normalizado, tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de protrombina clínicamente significativo según el criterio del investigador.
31. Tiene evidencia de enfermedad hepática progresiva (según esté disponible en las últimas 4 semanas, incluido el período de tiempo entre la selección y el registro) según lo indicado por las transaminasas hepáticas, la fosfatasa alcalina y la gamma-glutamil transpeptidasa, según lo juzgue el investigador.
32. Tiene evidencia de virus de hepatitis B agudo o crónico activo.
33. Tiene un resultado positivo en la prueba de drogas de abuso (excepto los resultados positivos asociados con medicamentos recetados que han sido revisados ​​y aprobados por el investigador) o una prueba positiva de alcohol en orina o aliento en la selección o el registro. Un resultado positivo de tetrahidrocannabinol en la selección no será excluyente, pero debe ser negativo en el registro.
34. Tiene un análisis de orina con cualquier resultado fuera del rango normal y considerado clínicamente significativo por el investigador. Se pueden permitir los resultados que el investigador no considere clínicamente significativos en consulta con el patrocinador.

35. Ha iniciado cualquier medicamento recetado o de venta libre permitido dentro de los 15 días posteriores al check-in. Algunos de estos medicamentos pueden tener que suspenderse de 12 a 48 horas antes de la dosificación del fármaco del estudio, o antes. Como los regímenes de medicación varían y no se pueden predecir, cada tema se discutirá con el patrocinador individualmente. La dosis de un medicamento aprobado debe permanecer estable desde 7 días antes de la dosificación del fármaco del estudio y durante todo el estudio.

    Criterios de exclusión adicionales solo para sujetos sanos:

36. Tiene un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B y/o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C.
37. Cualquier resultado de laboratorio de detección o control fuera del rango normal y considerado clínicamente significativo. Se permiten los resultados fuera del rango normal y considerados clínicamente no significativos por el investigador, en consulta con el patrocinador.
38. Ha usado cualquier medicamento recetado dentro de los 30 días anteriores al check in.
39. Tiempo de tromboplastina parcial activado, índice internacional normalizado, tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de protrombina > 1,5 × LSN.
40. Tiene un resultado positivo en la prueba de drogas de abuso o prueba positiva de alcohol en orina o aliento antes de la primera dosis del fármaco del estudio.