Tanulmány a pakritinib biztonságosságának, tolerálhatóságának és PK-jának értékelésére

Bevételi kritériumok:

1. Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
2. Jól tud kommunikálni a vizsgálóval, megérti az összes protokollkövetelményt, és vállalja, hogy betartja azokat.
3. Férfi vagy nő ≥18 és ≤85 év közötti a szűréskor.
4. BMI-je 18,0-42,0 kg/m2, beleértve a szűrést.
5. A fogamzóképes korú női alanyoknak műtétileg sterilnek vagy posztmenopauzásnak kell lenniük, vagy bele kell állniuk egy elfogadható fogamzásgátlási módszer alkalmazásába az ICF időpontjától vagy a bejelentkezés előtt 10 nappal és a 21. napot követő 30 napig. A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor és negatív vizelet terhességi teszttel a bejelentkezéskor.
6. A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfiakat vazektomizálni kell, hajlandónak kell lenniük elfogadható fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy a vizsgálat során absztinenciát kell gyakorolniuk a bejelentkezéstől a 21. napot követő 90 napig.

7. A férfi alanyoknak tartózkodniuk kell a spermaadástól a bejelentkezéstől számítva a 21. napot követő 90 napig.

   További felvételi kritériumok csak májkárosodásban szenvedő betegek számára:

8. Krónikus (>6 hónapos) és stabil májkárosodásban szenved (azaz a szűrést megelőző 30 napon belül nem volt akut betegség a májfunkció romlása miatt), a Child-Pugh besorolási pontszám szerint mérsékelt (7-9 pont) vagy súlyos (10-15 pont).

9. A vizsgáló a kórtörténet, a klinikai laboratóriumi vizsgálatok, az életjel mérések, a 12 elvezetéses EKG-eredmény és a fizikális vizsgálat lelete alapján jó általános egészségi állapotúnak ítéli meg, kivéve azokat a leleteket, amelyek a vizsgáló megítélése szerint összhangban vannak a az alany májkárosodása vagy egyéb stabil egyidejű egészségügyi állapota a szűrés és a bejelentkezés során.

   További felvételi kritériumok csak egészséges alanyok számára:

10. Normál májfunkcióval rendelkezik.
11. Meg kell egyeznie az 1. és/vagy a 2. csoportba tartozó alanyokkal nem, életkor (±10 év) és BMI (±20%) tekintetében.
12. A vizsgáló a kórelőzmény, a klinikai laboratóriumi vizsgálatok, az életjel mérések, a 12 elvezetéses EKG-eredmény, valamint a szűrés és a bejelentkezéskor kapott fizikális vizsgálat eredményei alapján jó általános egészségi állapotúnak ítéli meg.

Kizárási kritériumok:

1. Jelentős neurológiai, vese-, szív- és érrendszeri, gyomor-bélrendszeri, tüdő-, hematológiai, immunológiai vagy pszichiátriai betegség kórelőzményében vagy klinikai megnyilvánulásaiban szerepel, amelyek a vizsgáló megítélése szerint kizárják a vizsgálatban való részvételt.

2. Bármilyen műtéti vagy egészségügyi állapota van, amely jelentősen megváltoztathatja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy amely veszélyeztetheti az alanyok vizsgálatban való részvételét. A vizsgálót a következők bármelyikének bizonyítékai alapján kell irányítani:

   • Gyulladásos bélbetegség története
   • Jelentősebb gyomor-bélrendszeri műtétek, például gastrectomia, gastroenterostomia vagy bélreszekció anamnézisében (nyelőcsővarix műtét megengedett)
   • Hasnyálmirigy-sérülés vagy hasnyálmirigy-gyulladás klinikai bizonyítéka
   • Vizeletelzáródás vagy ürítési nehézség a szűrés során
3. Kiindulási szisztolés vérnyomása ülő helyzetben >160 Hgmm vagy ≤90 Hgmm, diasztolés vérnyomása pedig >100 Hgmm vagy ≤50 Hgmm (beleértve) a szűréskor és a bejelentkezéskor, kivéve, ha a vizsgáló jóváhagyása szerint klinikailag nem szignifikánsnak tartja. a szponzor által.
4. Kiindulási pulzusszáma ülő helyzetben <50 ütés/perc vagy >100 ütés/perc és/vagy orális testhőmérséklete <35,0°C vagy >37,5°C, amikor a szűrés és a bejelentkezés során mérik az életjeleket.
5. Jelentős a QT-intervallum megnyúlása (QTcF >480 msec), vagy egyéb kockázatai vannak a QT-megnyúlásnak a szűrés vagy a bejelentkezés során.
6. Ha a kórelőzményében immunhiányos, vagy a szűréskor pozitív szérumteszt eredménye van HIV 1-es vagy 2-es típusú antitestekre.
7. Jelentős betegségben szenvedett a bejelentkezést megelőző 2 héten belül.
8. A szűrés előtti 3 hónapon belül alkoholizmus, kábítószerrel való visszaélés vagy alkoholmegvonás szerepel, vagy túlzott alkoholfogyasztás (rendszeres alkoholfogyasztás > 21 egység hetente férfiaknál és >14 egység alkohol hetente nőknél) (1 egység körülbelül ½ pint [200 ml] sörnek, 1 kis pohár [100 ml] bornak vagy 1 mérték [25 ml] szeszes italnak felel meg).
9. Nem tud vagy nem akar tartózkodni az alkoholfogyasztástól a bejelentkezés előtti 72 órától a 21. napig.
10. Nem tud vagy nem hajlandó tartózkodni a koffein-, xantin-tartalmú italoktól vagy ételektől (pl. kávé, tea, csokoládé és koffeintartalmú üdítők, kólák) a bejelentkezéstől a 21. napig.
11. Grapefruitot, grapefruitlevet, sevillai narancsot vagy ezek bármelyikét tartalmazó terméket fogyasztott a vizsgálati helyszínre való bejelentkezés előtt 7 nappal a 21. napig.
12. Naponta több mint 10 cigarettát szív el, és nem hajlandó napi 5-re csökkenteni a szűréstől a 21. napig.
13. A bejelentkezést megelőző 24 órában vagy a vizsgálat alatt megerőltető tevékenységet folytat vagy kontaktsportot folytat.
14. Több mint 450 ml vért vagy vérkészítményt adott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.
15. A bejelentkezést követő 14 napon belül vény nélkül kapható gyógyszereket használt (kivéve az orvos által felírt vagy paracetamolt [legfeljebb 2 g naponta]), vitaminokat vagy fitoterápiás/növényi/növényi eredetű készítményeket.
16. Erős CYP3A4 induktort használt a bejelentkezést megelőző 30 napon belül, vagy erős CYP3A4 gátlót használt a bejelentkezést megelőző 15 napon belül.
17. A bejelentkezést megelőző 30 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) egy másik klinikai vizsgálatban kapott egy vizsgálati gyógyszert (vagy orvosi eszközt) vagy vizsgálati vakcinát.
18. Az alany korábban pakritinibet kapott.
19. Ismert túlérzékenysége van a vizsgált gyógyszerrel szemben (azaz allergiás a pakritinibre vagy bármely segédanyagra vagy a pakritinibhez hasonló gyógyszerre).
20. A közelmúltban ≥2-es fokozatú vérzése volt a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 hónapon belül.
21. A bejelentkezést megelőző 14 napon belül vérlemezke- vagy véralvadásgátló kezelést alkalmazott, kivéve az aszpirint ≤100 mg napi adagban.
22. A kórelőzményében szívelégtelenség szerepel a New York-i Szívszövetség II. vagy annál magasabb osztályában.
23. A közelmúltban ≥3-as fokozatú szívbetegsége volt a bejelentkezést megelőző 6 hónapon belül.

24. A vizsgáló véleménye szerint az alany nem alkalmas a vizsgálatba való belépésre.

    További kizárási kritériumok csak májkárosodásban szenvedő betegek számára:

25. Ingadozó vagy gyorsan romló májműködése van a közelmúltban, vagy a klinikai tünetek (pl. hasi fájdalom, hányinger, hányás, étvágytalanság vagy láz) és/vagy a vizsgáló megítélése szerint a májkárosodás laboratóriumi tüneteinek rosszabbodása jelzi.
26. A vizsgálatot végző személy megítélése szerint II. stádiumú vagy rosszabb fokú encephalopathia tünetei vannak vagy a kórelőzményében szerepel, amely a bejelentkezés előtti 6 hónapon belül tiltja a tájékozott beleegyezés megadását.
27. Aszcites klinikai bizonyítékai vannak, ezért a szűréskor vagy bejelentkezéskor gyakrabban kell paracentézist, mint 3 hetente.
28. Korábban műtéti portoszisztémás söntjei vannak.
29. Hepatorenalis szindrómára utaló jelek vannak.

30. A következő laboratóriumi eredmények valamelyike ​​van:

    • Becsült szérum kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault) <50 ml/perc
    • Abszolút neutrofilszám <1500 sejt/mm3
    • Thrombocytaszám <30 000 sejt/mm3
    • Hemoglobin <9 g/dl
    • Aktivált parciális thromboplasztin idő, nemzetközi normalizált arány, parciális tromboplasztin idő vagy protrombin idő klinikailag szignifikáns a vizsgáló belátása szerint.
31. Progresszív májbetegségre utaló jelek vannak (az elmúlt 4 hétben, beleértve a szűrés és a bejelentkezés közötti időszakot is), amit a máj transzaminázok, alkalikus foszfatáz és gamma-glutamil-transzpeptidáz jelez, a vizsgáló megítélése szerint.
32. Aktív akut vagy krónikus hepatitis B vírusra utal.
33. Pozitív teszteredménye van a kábítószerrel való visszaélésre (kivéve a vényköteles gyógyszerekkel kapcsolatos pozitív eredményeket, amelyeket a vizsgáló felülvizsgált és jóváhagyott), vagy pozitív alkoholos vizelet- vagy kilégzési teszt a szűrés vagy bejelentkezés során. A szűréskor kapott pozitív tetrahidrokannabinol eredmény nem kizáró ok, de a bejelentkezéskor negatívnak kell lennie.
34. Vizeletvizsgálata a normál tartományon kívül esik, és a vizsgáló klinikailag jelentősnek ítélte. A megbízóval konzultálva a vizsgáló által klinikailag nem szignifikánsnak ítélt eredmények megengedhetők.

35. Bármilyen egyébként megengedett vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszert kezdeményezett a bejelentkezést követő 15 napon belül. Ezen gyógyszerek némelyikét le kell állítani 12-48 órával a vizsgált gyógyszer adagolása előtt, vagy korábban. Mivel a gyógyszeres kezelések eltérőek, és nem előre jelezhetők, minden egyes témát a szponzorral külön-külön megbeszélnek. A jóváhagyott gyógyszer dózisának stabilnak kell maradnia a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt 7 nappal és a vizsgálat során.

    További kizárási kritériumok csak egészséges alanyok számára:

36. Pozitív a teszt eredménye a hepatitis B felületi antigén és/vagy a hepatitis C vírus ellenanyagaira nézve.
37. A normál tartományon kívül eső és klinikailag jelentősnek ítélt szűrési vagy bejelentkezési laboratóriumi eredmények. A normál tartományon kívüli és a vizsgáló által klinikailag nem szignifikánsnak ítélt eredmények a megbízóval egyeztetve megengedettek.
38. Bármilyen vényköteles gyógyszert felhasznált a bejelentkezés előtti 30 napon belül.
39. Aktivált parciális tromboplasztin idő, nemzetközi normalizált arány, parciális tromboplasztin idő vagy protrombin idő > 1,5 × ULN.
40. Pozitív teszteredménye van a kábítószerrel való visszaélésre, vagy pozitív a vizelet vagy a kilégzési teszt a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.