Studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til Pacritinib

Inklusjonskriterier:

1. Kunne gi skriftlig informert samtykke.
2. Kan kommunisere godt med etterforskeren og forstår og godtar å overholde alle protokollkrav.
3. Er mann eller kvinne ≥18 til ≤85 år, inkludert, ved screening.
4. Har en BMI 18,0 til 42,0 kg/m2, inklusive, ved screening.
5. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være kirurgisk sterile eller postmenopausale, eller samtykke i å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for ICF eller 10 dager før innsjekking og til 30 dager etter dag 21. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ uringraviditetstest ved innsjekking.
6. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må vasektomeres, være villige til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode, eller å praktisere avholdenhet under studien fra innsjekking til 90 dager etter dag 21.

7. Mannlige forsøkspersoner må avstå fra sæddonasjon fra innsjekking til 90 dager etter dag 21.

   Ytterligere inkluderingskriterier kun for personer med nedsatt leverfunksjon:

8. Har kronisk (>6 måneder) og stabil nedsatt leverfunksjon (dvs. ingen akutte sykdomsepisoder innen 30 dager før screening på grunn av forverring av leverfunksjonen) vurdert ved en Child-Pugh-klassifiseringsscore på moderat (7 til 9 poeng) eller alvorlig (10 til 15 poeng).

9. Bedømmes av etterforskeren til å ha god generell helse, som bestemt av sykehistorie, kliniske laboratorievurderinger, vitale tegnmålinger, 12 avlednings-EKG-resultater og fysiske undersøkelsesfunn, bortsett fra funn som, som vurderes av etterforskeren, er i samsvar med forsøkspersonens nedsatt leverfunksjon eller andre stabile samtidige medisinske tilstander ved screening og innsjekking.

   Ytterligere inkluderingskriterier kun for friske personer:

10. Har normal leverfunksjon.
11. Må matche et emne i gruppe 1 og/eller gruppe 2, med hensyn til kjønn, alder (±10 år) og BMI (±20%).
12. Bedømmes av etterforskeren til å ha god generell helse, som bestemt av medisinsk historie, kliniske laboratorievurderinger, vitale tegnmålinger, 12 avlednings-EKG-resultater og fysiske undersøkelsesfunn ved screening og innsjekking.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en historie eller kliniske manifestasjoner av en betydelig nevrologisk, nyre-, kardiovaskulær, gastrointestinal, pulmonal, hematologisk, immunologisk eller psykiatrisk sykdom som vil utelukke studiedeltakelse, som bedømt av etterforskeren.

2. Har en kirurgisk eller medisinsk tilstand som kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler betydelig eller som kan sette forsøkspersonens deltakelse i studien i fare. Etterforskeren bør veiledes av bevis på ett av følgende:

   • Historie med inflammatorisk tarmsykdom
   • Anamnese med større kirurgi i mage-tarmkanalen som gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmreseksjon (operasjon av esophageal varix er tillatt)
   • Klinisk bevis på bukspyttkjertelskade eller pankreatitt
   • Bevis på urinobstruksjon eller problemer med å tømme ved screening
3. Har et baseline sittende systolisk blodtrykk >160 mm Hg eller ≤90 mm Hg og et diastolisk blodtrykk på >100 mm Hg eller ≤50 mm Hg, inkludert, ved screening og innsjekking med mindre det anses ikke klinisk signifikant av etterforskeren, som godkjent av sponsoren.
4. Har en baseline sittende puls på <50 bpm eller >100 bpm og/eller en oral kroppstemperatur <35,0 °C eller >37,5 °C når vitale tegn måles ved screening og innsjekking.
5. Har en betydelig forlengelse av QT-intervallet (QTcF på >480 msek) eller andre risikoer for QT-forlengelse ved screening eller innsjekking.
6. Har en historie med å være immunkompromittert eller har et positivt serumtestresultat for HIV type 1 eller 2 antistoffer ved screening.
7. Har hatt en betydelig sykdom innen 2 uker før innsjekking.
8. Har en historie med alkoholisme, narkotikamisbruk eller alkoholabstinens innen 3 måneder før screening, eller overdreven alkoholforbruk (vanlig alkoholinntak >21 enheter per uke for mannlige forsøkspersoner og >14 enheter alkohol per uke for kvinnelige forsøkspersoner) (1 enhet er lik omtrent ½ halvliter [200 ml] øl, 1 lite glass [100 ml] vin eller 1 mål [25 ml] brennevin).
9. Kan eller ønsker ikke å avstå fra alkohol fra 72 timer før innsjekking til dag 21.
10. Er ikke i stand til eller ønsker å avstå fra koffein, xantinholdige drikkevarer eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade og koffeinholdig brus, cola) fra innsjekking til dag 21.
11. Har konsumert grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner eller produkter som inneholder noen av disse, fra 7 dager før innsjekking på studiestedet til dag 21.
12. Røyker >10 sigaretter daglig og er uvillig til å redusere til ≤5 daglig fra tidspunktet for screening til og med dag 21.
13. Er involvert i anstrengende aktivitet eller kontaktsport innen 24 timer før innsjekking eller under studiet.
14. Har donert blod eller blodprodukter >450 ml innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
15. Har brukt reseptfrie medisiner (unntatt som foreskrevet av lege eller paracetamol [opptil 2 g per dag]), vitaminer eller fytoterapeutiske/urte-/planteavledede preparater innen 14 dager etter innsjekking.
16. Har brukt en potent CYP3A4-induktor innen 30 dager før innsjekking eller brukt en potent CYP3A4-hemmer innen 15 dager før innsjekking.
17. Har mottatt behandling i en annen klinisk studie av et undersøkelsesmiddel (eller medisinsk utstyr) eller undersøkelsesvaksine innen 30 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før innsjekking.
18. Pasienten har tidligere fått pacritinib.
19. Har en kjent overfølsomhet for studiemedisin (dvs. allergi mot pacritinib eller hjelpestoffer eller legemidler som ligner pacritinib).
20. Har nylig hatt en blødningshendelse av grad ≥2 innen 3 måneder før første dose av studiemedikamentet.
21. Har brukt antiplate- eller antikoagulantbehandling innen 14 dager før innsjekking med unntak av aspirin i doser ≤100 mg daglig.
22. Har en historie med hjertesvikt med en New York Heart Association klasse II eller høyere.
23. Har en nylig hjertehendelse av grad ≥3 innen 6 måneder før innsjekking.

24. Etter utrederens oppfatning er emnet ikke egnet for inntreden i studien.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for forsøkspersoner med nedsatt leverfunksjon:

25. Har fluktuerende eller raskt forverret leverfunksjon, som indikert av nyere historie eller forverring av kliniske (dvs. magesmerter, kvalme, oppkast, anoreksi eller feber) og/eller laboratorietegn på nedsatt leverfunksjon, som bedømt av utrederen.
26. Har symptomer eller historie med stadium II eller verre grad av encefalopati som vil forby informert samtykke innen 6 måneder før innsjekking, som bedømt av etterforskeren.
27. Har kliniske tegn på ascites som krever paracentese hyppigere enn hver 3. uke ved screening eller innsjekking.
28. Har en historie med en kirurgisk portosystemisk shunt.
29. Har tegn på hepatorenalt syndrom.

30. Har noen av følgende laboratorieresultater:

    • Estimert serumkreatininclearance (Cockcroft-Gault) <50 ml/min
    • Absolutt nøytrofiltall <1500 celler/mm3
    • Blodplateantall <30 000 celler/mm3
    • Hemoglobin <9 g/dL
    • Aktivert partiell tromboplastintid, internasjonalt normalisert forhold, partiell tromboplastintid eller protrombintid klinisk signifikant per etterforskers skjønn.
31. Har bevis på progressiv leversykdom (som tilgjengelig i løpet av de siste 4 ukene, inkludert tidsperioden mellom screening og innsjekking) som indikert av levertransaminaser, alkalisk fosfatase og gamma-glutamyl transpeptidase, vurdert av etterforskeren.
32. Har tegn på aktivt akutt eller kronisk hepatitt B-virus.
33. Har et positivt testresultat for misbruk av rusmidler (bortsett fra positive resultater knyttet til reseptbelagte medisiner som er gjennomgått og godkjent av etterforskeren) eller positiv alkoholurin- eller pustetest ved screening eller innsjekking. Et positivt tetrahydrocannabinolresultat ved screening vil ikke være ekskluderende, men må være negativt ved innsjekking.
34. Har en urinanalyse med ethvert resultat utenfor normalområdet og anses som klinisk signifikant av etterforskeren. Resultater som ikke anses som klinisk signifikante av etterforskeren i samråd med sponsor kan tillates.

35. Har igangsatt eventuelle ellers tillatte reseptbelagte eller reseptfrie medisiner innen 15 dager etter innsjekking. Noen av disse medisinene må kanskje seponeres 12 til 48 timer før studiemedisindosering, eller tidligere. Siden medisineringsregimene varierer og ikke kan forutsies, vil hvert emne bli diskutert med sponsor individuelt. Dosen av et godkjent medikament må forbli stabil fra 7 dager før studiemedikamentdosering og gjennom hele studien.

    Ytterligere eksklusjonskriterier kun for friske personer:

36. Har positivt testresultat for hepatitt B overflateantigen og/eller hepatitt C-virusantistoffer.
37. Alle screenings- eller innsjekkingslaboratorieresultater utenfor normalområdet og anses som klinisk signifikante. Resultater utenfor normalområdet og som ikke anses som klinisk signifikante av etterforsker, i samråd med sponsor, er tillatt.
38. Har brukt reseptbelagte medisiner innen 30 dager før innsjekking.
39. Aktivert partiell tromboplastintid, internasjonalt normalisert forhold, partiell tromboplastintid eller protrombintid > 1,5 × ULN.
40. Har et positivt testresultat for narkotikamisbruk eller positiv alkoholurin- eller pustetest før den første dosen av studiemedikamentet.