Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und PK von Pacritinib

Einschlusskriterien:

1. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
2. Kann gut mit dem Prüfer kommunizieren und versteht und stimmt der Einhaltung aller Protokollanforderungen zu.
3. Ist zum Zeitpunkt des Screenings ein Mann oder eine Frau ≥ 18 bis ≤ 85 Jahre alt.
4. Hat zum Zeitpunkt des Screenings einen BMI von 18,0 bis einschließlich 42,0 kg/m2.
5. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der ICF oder 10 Tage vor dem Check-in und bis 30 Tage nach Tag 21 eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serum-Schwangerschaftstest und beim Check-in ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.
6. Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen einer Vasektomie unterzogen werden, bereit sein, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden oder während der Studie vom Check-in bis 90 Tage nach Tag 21 Abstinenz zu praktizieren.

7. Männliche Probanden müssen vom Check-in bis 90 Tage nach Tag 21 auf eine Samenspende verzichten.

   Zusätzliche Einschlusskriterien nur für Patienten mit Leberfunktionsstörung:

8. Hat eine chronische (>6 Monate) und stabile Leberfunktionsstörung (d. h. keine akuten Krankheitsepisoden innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening aufgrund einer Verschlechterung der Leberfunktion), bewertet durch einen Child-Pugh-Klassifizierungswert von mäßig (7 bis 9 Punkte) oder schwerwiegend (10 bis 15 Punkte).

9. Wird vom Prüfarzt anhand der Anamnese, klinischen Laboruntersuchungen, Vitalzeichenmessungen, 12-Kanal-EKG-Ergebnissen und Befunden der körperlichen Untersuchung als in gutem Allgemeinzustand beurteilt, mit Ausnahme von Befunden, die nach Einschätzung des Prüfarztes damit übereinstimmen die Leberfunktionsstörung des Probanden oder andere stabile Begleiterkrankungen bei der Untersuchung und beim Check-in.

   Zusätzliche Einschlusskriterien nur für gesunde Probanden:

10. Hat eine normale Leberfunktion.
11. Muss hinsichtlich Geschlecht, Alter (±10 Jahre) und BMI (±20 %) einem Probanden in Gruppe 1 und/oder Gruppe 2 entsprechen.
12. Wird vom Prüfarzt anhand der Anamnese, klinischen Laboruntersuchungen, Vitalzeichenmessungen, 12-Kanal-EKG-Ergebnissen und körperlichen Untersuchungsbefunden beim Screening und Check-in als in gutem Allgemeinzustand beurteilt.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine Vorgeschichte oder klinische Manifestationen einer signifikanten neurologischen, renalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, pulmonalen, hämatologischen, immunologischen oder psychiatrischen Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Studienteilnahme ausschließen würde.

2. Hat eine chirurgische oder medizinische Erkrankung, die die Aufnahme, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern oder die Teilnahme des Probanden an der Studie gefährden könnte. Der Ermittler sollte sich von Beweisen zu einem der folgenden Punkte leiten lassen:

   • Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung
   • Vorgeschichte größerer Magen-Darm-Operationen wie Gastrektomie, Gastroenterostomie oder Darmresektion (Ösophagusvarizenoperation ist zulässig)
   • Klinischer Hinweis auf eine Pankreasschädigung oder Pankreatitis
   • Hinweise auf Harnstau oder Schwierigkeiten beim Wasserlassen beim Screening
3. Hat einen systolischen Ausgangsblutdruck im Sitzen von > 160 mm Hg oder ≤ 90 mm Hg und einen diastolischen Blutdruck von > 100 mm Hg oder ≤ 50 mm Hg, einschließlich, beim Screening und Check-in, es sei denn, dies wird vom Prüfer wie genehmigt als nicht klinisch signifikant erachtet durch den Sponsor.
4. Hat eine Ausgangspulsfrequenz im Sitzen von <50 Schlägen pro Minute oder >100 Schlägen pro Minute und/oder eine orale Körpertemperatur von <35,0 °C oder >37,5 °C, wenn die Vitalfunktionen beim Screening und beim Check-in gemessen werden.
5. Hat eine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF von >480 ms) oder andere Risiken für eine QT-Verlängerung beim Screening oder Check-in.
6. Hat in der Vergangenheit eine Immunschwäche oder weist beim Screening ein positives Serumtestergebnis auf HIV-Typ-1- oder -2-Antikörper auf.
7. In den letzten 2 Wochen vor dem Check-in eine schwere Erkrankung erlitten hat.
8. Hat eine Vorgeschichte von Alkoholismus, Drogenmissbrauch oder Alkoholentzug innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder übermäßigem Alkoholkonsum (regelmäßiger Alkoholkonsum >21 Einheiten pro Woche für männliche Probanden und >14 Einheiten Alkohol pro Woche für weibliche Probanden) (1 Einheit ist entspricht etwa ½ Pint [200 ml] Bier, 1 kleines Glas [100 ml] Wein oder 1 Maß [25 ml] Spirituosen).
9. Kann oder will nicht in der Zeit von 72 Stunden vor dem Check-in bis zum 21. Tag auf Alkohol verzichten.
10. Ist nicht in der Lage oder willens, vom Check-in bis zum 21. Tag auf Koffein, xanthinhaltige Getränke oder Lebensmittel (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade und koffeinhaltige Limonaden, Cola) zu verzichten.
11. Hat von 7 Tagen vor dem Check-in am Studienort bis zum 21. Tag Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen oder Produkte, die diese enthalten, konsumiert.
12. Raucht täglich mehr als 10 Zigaretten und ist nicht bereit, die Rauchmenge vom Zeitpunkt des Screenings bis zum 21. Tag auf ≤ 5 täglich zu reduzieren.
13. Ist innerhalb von 24 Stunden vor dem Check-in oder während der Studie an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten beteiligt.
14. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Blut oder Blutprodukte mit mehr als 450 ml gespendet.
15. Hat innerhalb von 14 Tagen nach dem Check-in rezeptfreie Medikamente (außer auf ärztliche Verschreibung oder Paracetamol [bis zu 2 g pro Tag]), Vitamine oder phytotherapeutische/kräuter-/pflanzenbasierte Präparate eingenommen.
16. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Check-in einen starken CYP3A4-Induktor oder innerhalb von 15 Tagen vor dem Check-in einen starken CYP3A4-Inhibitor verwendet.
17. Wurde innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Check-in in einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (oder einem Medizinprodukt) oder einem Prüfimpfstoff behandelt.
18. Der Proband hatte zuvor Pacritinib erhalten.
19. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament (z. B. Allergie gegen Pacritinib oder andere Hilfsstoffe oder Medikamente, die Pacritinib ähneln).
20. Hatte innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments kürzlich ein Blutungsereignis vom Grad ≥2.
21. Hat innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in eine Thrombozytenaggregationshemmung oder eine gerinnungshemmende Therapie angewendet, mit Ausnahme von Aspirin in Dosen ≤ 100 mg täglich.
22. Hat eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz mit einer New York Heart Association-Klasse II oder höher.
23. Hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Check-in kürzlich ein Herzereignis vom Grad ≥3 erlitten.

24. Nach Meinung des Prüfarztes ist der Proband nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für Patienten mit Leberfunktionsstörung:

25. Hat eine schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion, was durch die jüngste Vorgeschichte oder eine Verschlechterung der klinischen (z. B. Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie oder Fieber) und/oder Laborzeichen einer Leberfunktionsstörung angezeigt wird, wie vom Prüfer beurteilt.
26. Hat Symptome oder eine Vorgeschichte von Stadium II oder einem schlimmeren Grad einer Enzephalopathie, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Einverständniserklärung innerhalb von 6 Monaten vor dem Check-in verbieten würde.
27. Hat beim Screening oder Check-in klinische Hinweise auf Aszites, der häufiger als alle 3 Wochen eine Parazentese erfordert.
28. Hat in der Vergangenheit einen chirurgischen portosystemischen Shunt.
29. Hat Hinweise auf ein hepatorenales Syndrom.

30. Hat eines der folgenden Laborergebnisse:

    • Geschätzte Serumkreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) <50 ml/min
    • Absolute Neutrophilenzahl <1500 Zellen/mm3
    • Thrombozytenzahl <30.000 Zellen/mm3
    • Hämoglobin <9 g/dl
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit, international normalisiertes Verhältnis, partielle Thromboplastinzeit oder Prothrombinzeit, klinisch signifikant nach Ermessen des Prüfers.
31. Hat Hinweise auf eine fortschreitende Lebererkrankung (wie innerhalb der letzten 4 Wochen verfügbar, einschließlich des Zeitraums zwischen Screening und Check-in), angezeigt durch Lebertransaminasen, alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, wie vom Prüfer beurteilt.
32. Es liegen Hinweise auf ein aktives akutes oder chronisches Hepatitis-B-Virus vor.
33. Hat ein positives Testergebnis für Drogenmissbrauch (mit Ausnahme positiver Ergebnisse im Zusammenhang mit verschreibungspflichtigen Medikamenten, die vom Prüfer überprüft und genehmigt wurden) oder einen positiven Alkohol-Urin- oder Atemtest bei der Untersuchung oder beim Check-in. Ein positives Tetrahydrocannabinol-Ergebnis beim Screening stellt keinen Ausschluss dar, muss aber beim Check-in negativ sein.
34. Hat eine Urinanalyse mit einem Ergebnis außerhalb des normalen Bereichs und wird vom Prüfer als klinisch signifikant erachtet. Ergebnisse, die vom Prüfer in Absprache mit dem Sponsor als nicht klinisch signifikant erachtet werden, können zugelassen werden.

35. Hat innerhalb von 15 Tagen nach dem Check-in mit der Einnahme ansonsten zulässiger verschreibungspflichtiger oder rezeptfreier Medikamente begonnen. Einige dieser Medikamente müssen möglicherweise 12 bis 48 Stunden vor der Dosierung des Studienmedikaments oder früher abgesetzt werden. Da Medikationsschemata variieren und nicht vorhersehbar sind, wird jedes Thema individuell mit dem Sponsor besprochen. Die Dosis eines zugelassenen Medikaments muss sieben Tage vor der Dosierung des Studienmedikaments und während der gesamten Studie stabil bleiben.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für gesunde Probanden:

36. Hat ein positives Testergebnis für Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper.
37. Alle Screening- oder Check-in-Laborergebnisse, die außerhalb des normalen Bereichs liegen und als klinisch bedeutsam gelten. Ergebnisse, die außerhalb des normalen Bereichs liegen und vom Prüfer in Absprache mit dem Sponsor als nicht klinisch signifikant erachtet werden, sind zulässig.
38. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Check-in verschreibungspflichtige Medikamente eingenommen.
39. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit, international normalisiertes Verhältnis, partielle Thromboplastinzeit oder Prothrombinzeit > 1,5 × ULN.
40. Hat ein positives Testergebnis auf Drogen oder einen positiven Alkohol-Urin- oder Atemtest vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.