Étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du pacritinib

Critère d'intégration:

1. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
2. Capable de bien communiquer avec l'investigateur et comprend et accepte de se conformer à toutes les exigences du protocole.
3. Est un homme ou une femme âgé de ≥ 18 à ≤ 85 ans, inclusivement, au moment du dépistage.
4. A un IMC compris entre 18,0 et 42,0 kg/m2, inclus, au moment du dépistage.
5. Les femmes en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou ménopausées, ou accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du moment de l'ICF ou 10 jours avant l'enregistrement et jusqu'à 30 jours après le jour 21. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif lors de l'enregistrement.
6. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être vasectomisés, être disposés à utiliser une méthode de contraception acceptable ou à pratiquer l'abstinence pendant l'étude à partir de l'enregistrement jusqu'à 90 jours après le jour 21.

7. Les sujets masculins doivent s'abstenir de faire un don de sperme depuis l'enregistrement jusqu'à 90 jours après le jour 21.

   Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique uniquement :

8. A une insuffisance hépatique chronique (> 6 mois) et stable (c'est-à-dire, aucun épisode aigu de maladie dans les 30 jours précédant le dépistage en raison d'une détérioration de la fonction hépatique) telle qu'évaluée par un score de classification Child-Pugh de modéré (7 à 9 points) ou sévère (10 à 15 points).

9. Est jugé par l'investigateur comme étant en bonne santé générale, tel que déterminé par les antécédents médicaux, les évaluations de laboratoire clinique, les mesures des signes vitaux, les résultats de l'ECG à 12 dérivations et les résultats de l'examen physique, à l'exception des résultats qui, à en juger par l'investigateur, sont compatibles avec l'insuffisance hépatique du sujet ou d'autres conditions médicales concomitantes stables lors du dépistage et de l'enregistrement.

   Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets en bonne santé uniquement :

10. A une fonction hépatique normale.
11. Doit correspondre à un sujet du groupe 1 et/ou du groupe 2, en ce qui concerne le sexe, l'âge (±10 ans) et l'IMC (±20%).
12. Est jugé par l'investigateur comme étant en bonne santé générale, tel que déterminé par les antécédents médicaux, les évaluations de laboratoire clinique, les mesures des signes vitaux, les résultats de l'ECG à 12 dérivations et les résultats de l'examen physique lors du dépistage et de l'enregistrement.

Critère d'exclusion:

1. A des antécédents ou des manifestations cliniques d'une maladie neurologique, rénale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, pulmonaire, hématologique, immunologique ou psychiatrique importante qui empêcherait la participation à l'étude, à en juger par l'investigateur.

2. A une condition chirurgicale ou médicale qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments ou qui pourrait compromettre la participation des sujets à l'étude. L'investigateur doit être guidé par la preuve de l'un des éléments suivants :

   • Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin
   • Antécédents de chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal telle qu'une gastrectomie, une gastro-entérostomie ou une résection intestinale (la chirurgie des varices oesophagiennes est autorisée)
   • Preuve clinique de lésion pancréatique ou de pancréatite
   • Preuve d'obstruction urinaire ou difficulté à uriner lors du dépistage
3. A une pression artérielle systolique assise de base> 160 mm Hg ou ≤ 90 mm Hg et une pression artérielle diastolique> 100 mm Hg ou ≤ 50 mm Hg, inclus, lors du dépistage et de l'enregistrement, sauf si jugé non cliniquement significatif par l'investigateur, tel qu'approuvé par le parrain.
4. A un pouls assis de base <50 bpm ou >100 bpm et/ou une température corporelle orale <35,0°C ou >37,5°C lorsque les signes vitaux sont mesurés lors du dépistage et de l'enregistrement.
5. A un allongement significatif de l'intervalle QT (QTcF > 480 msec) ou d'autres risques d'allongement de l'intervalle QT lors du dépistage ou de l'enregistrement.
6. A des antécédents d'immunodépression ou a un résultat de test sérique positif pour les anticorps anti-VIH de types 1 ou 2 lors du dépistage.
7. A eu une maladie grave dans les 2 semaines précédant l'enregistrement.
8. A des antécédents d'alcoolisme, de toxicomanie ou de sevrage alcoolique dans les 3 mois précédant le dépistage, ou une consommation excessive d'alcool (consommation régulière d'alcool > 21 unités par semaine pour les sujets masculins et > 14 unités d'alcool par semaine pour les sujets féminins) (1 unité est équivalent à environ ½ pinte [200 ml] de bière, 1 petit verre [100 ml] de vin ou 1 mesure [25 ml] de spiritueux).
9. Ne peut pas ou ne veut pas s'abstenir de boire de l'alcool à partir de 72 heures avant l'enregistrement jusqu'au jour 21.
10. Ne peut pas ou ne veut pas s'abstenir de caféine, de boissons ou d'aliments contenant de la xanthine (par exemple, café, thé, chocolat et sodas caféinés, colas) de l'enregistrement jusqu'au jour 21.
11. A consommé du pamplemousse, du jus de pamplemousse, des oranges de Séville ou des produits contenant l'un de ces produits, à partir de 7 jours avant l'enregistrement sur le site d'étude jusqu'au jour 21.
12. Fume > 10 cigarettes par jour et ne veut pas réduire à ≤ 5 par jour à partir du moment du dépistage jusqu'au jour 21.
13. Est impliqué dans une activité intense ou des sports de contact dans les 24 heures précédant l'enregistrement ou pendant l'étude.
14. A donné du sang ou des produits sanguins> 450 ml dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
15. A utilisé des médicaments en vente libre (sauf ceux prescrits par un médecin ou du paracétamol [jusqu'à 2 g par jour]), des vitamines ou des préparations phytothérapeutiques/à base de plantes/d'origine végétale dans les 14 jours suivant l'enregistrement.
16. A utilisé un puissant inducteur du CYP3A4 dans les 30 jours précédant l'enregistrement ou utilisé un puissant inhibiteur du CYP3A4 dans les 15 jours précédant l'enregistrement.
17. A reçu un traitement dans une autre étude clinique d'un médicament expérimental (ou d'un dispositif médical) ou d'un vaccin expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'enregistrement.
18. Le sujet a déjà reçu du pacritinib.
19. A une hypersensibilité connue au médicament à l'étude (c'est-à-dire une allergie au pacritinib ou à tout excipient ou médicament similaire au pacritinib).
20. A eu un événement hémorragique récent de grade ≥ 2 dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
21. A utilisé un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant dans les 14 jours précédant l'enregistrement, à l'exception de l'aspirine à des doses ≤ 100 mg par jour.
22. A des antécédents d'insuffisance cardiaque avec une classe II ou supérieure de la New York Heart Association.
23. A un événement cardiaque récent de grade ≥ 3 dans les 6 mois précédant l'enregistrement.

24. De l'avis de l'investigateur, le sujet n'est pas apte à entrer dans l'étude.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique uniquement :

25. A une fonction hépatique fluctuante ou se détériorant rapidement, comme indiqué par des antécédents récents ou une aggravation des signes cliniques (c.
26. Présente des symptômes ou des antécédents de stade II ou d'un degré d'encéphalopathie pire qui interdirait le consentement éclairé dans les 6 mois précédant l'enregistrement, à en juger par l'investigateur.
27. Présente des signes cliniques d'ascite nécessitant une paracentèse plus fréquemment que toutes les 3 semaines lors du dépistage ou de l'enregistrement.
28. A des antécédents de shunt portosystémique chirurgical.
29. Présente des signes de syndrome hépatorénal.

30. A l'un des résultats de laboratoire suivants :

    • Clairance estimée de la créatinine sérique (Cockcroft-Gault) < 50 mL/min
    • Nombre absolu de neutrophiles <1500 cellules/mm3
    • Numération plaquettaire <30 000 cellules/mm3
    • Hémoglobine <9 g/dL
    • Temps de thromboplastine partielle activé, rapport normalisé international, temps de thromboplastine partielle ou temps de prothrombine cliniquement significatif à la discrétion de l'investigateur.
31. A des preuves d'une maladie hépatique progressive (telle que disponible au cours des 4 dernières semaines, y compris la période entre le dépistage et l'enregistrement) comme indiqué par les transaminases hépatiques, la phosphatase alcaline et la gamma-glutamyl transpeptidase, à en juger par l'investigateur.
32. Présente des signes de virus actif de l'hépatite B aiguë ou chronique.
33. A un résultat de test positif pour les drogues (à l'exception des résultats positifs associés aux médicaments sur ordonnance qui ont été examinés et approuvés par l'investigateur) ou un test d'alcoolémie ou d'haleine positif lors du dépistage ou de l'enregistrement. Un résultat positif au tétrahydrocannabinol lors du dépistage ne sera pas exclu, mais doit être négatif lors de l'enregistrement.
34. A une analyse d'urine avec un résultat en dehors de la plage normale et jugé cliniquement significatif par l'investigateur. Les résultats jugés non significatifs sur le plan clinique par l'investigateur en consultation avec le promoteur peuvent être autorisés.

35. A initié toute prescription autrement autorisée ou médicaments en vente libre dans les 15 jours suivant l'enregistrement. Certains de ces médicaments peuvent devoir être interrompus 12 à 48 heures avant l'administration du médicament à l'étude, ou plus tôt. Comme les schémas thérapeutiques varient et ne peuvent pas être prédits, chaque sujet sera discuté individuellement avec le sponsor. La dose d'un médicament approuvé doit rester stable à partir de 7 jours avant l'administration du médicament à l'étude et tout au long de l'étude.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets sains uniquement :

36. A un résultat de test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou les anticorps du virus de l'hépatite C.
37. Tout résultat de dépistage ou de contrôle en laboratoire en dehors de la plage normale et jugé cliniquement significatif. Les résultats en dehors de la plage normale et jugés non cliniquement significatifs par l'investigateur, en consultation avec le promoteur, sont admissibles.
38. A utilisé un médicament sur ordonnance dans les 30 jours précédant l'enregistrement.
39. Temps de thromboplastine partielle activée, rapport normalisé international, temps de thromboplastine partielle ou temps de prothrombine > 1,5 × LSN.
40. A un résultat de test positif pour les drogues d'abus ou un test d'urine ou d'haleine positif à l'alcool avant la première dose du médicament à l'étude.