Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky pakritinibu

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Dokáže dobře komunikovat s vyšetřovatelem a rozumí všem požadavkům protokolu a souhlasí s jejich dodržováním.
3. Je muž nebo žena ve věku ≥18 až ≤85 let včetně, při screeningu.
4. Při screeningu má BMI 18,0 až 42,0 kg/m2 včetně.
5. Subjekty ve fertilním věku musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální nebo musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od doby ICF nebo 10 dnů před nástupem na pobyt a do 30 dnů po 21. dni. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči při kontrole.
6. Mužští jedinci s partnerkami v plodném věku musí být vazektomizováni, musí být ochotni používat přijatelnou metodu antikoncepce nebo praktikovat abstinenci během studie od přihlášení do 90 dnů po 21. dni.

7. Muži se musí zdržet darování spermatu od přihlášení do 90 dnů po 21. dni.

   Další kritéria pro zařazení pouze pro subjekty s poruchou funkce jater:

8. Má chronickou (> 6 měsíců) a stabilní poruchu funkce jater (tj. žádné akutní epizody onemocnění během 30 dnů před screeningem v důsledku zhoršení jaterních funkcí) podle klasifikačního skóre Child-Pugh střední (7 až 9 bodů) nebo těžké (10 až 15 bodů).

9. Je zkoušejícím posouzen jako v dobrém celkovém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno na základě lékařské anamnézy, klinických laboratorních hodnocení, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření, s výjimkou nálezů, které jsou podle posouzení zkoušejícího v souladu s jaterní poškození subjektu nebo jiný stabilní doprovodný zdravotní stav při screeningu a kontrole.

   Další kritéria pro zařazení pouze pro zdravé subjekty:

10. Má normální funkci jater.
11. Musí odpovídat subjektu ve skupině 1 a/nebo skupině 2, pokud jde o pohlaví, věk (±10 let) a BMI (±20 %).
12. Zkoušející posoudí, že je v dobrém celkovém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno na základě lékařské anamnézy, klinických laboratorních hodnocení, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření při screeningu a kontrole.

Kritéria vyloučení:

1. Má v anamnéze nebo klinické projevy významného neurologického, renálního, kardiovaskulárního, gastrointestinálního, plicního, hematologického, imunologického nebo psychiatrického onemocnění, které by podle posouzení zkoušejícího bránilo účasti ve studii.

2. Má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků nebo který by mohl ohrozit účast subjektů ve studii. Vyšetřovatel by se měl řídit důkazy o kterékoli z následujících skutečností:

   • Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze
   • Historie velkých operací gastrointestinálního traktu, jako je gastrektomie, gastroenterostomie nebo resekce střeva (operace varixů jícnu je povolena)
   • Klinický důkaz poškození pankreatu nebo pankreatitidy
   • Důkaz obstrukce moči nebo potíže s vyprazdňováním při screeningu
3. Má výchozí systolický krevní tlak v sedě > 160 mm Hg nebo ≤ 90 mm Hg a diastolický krevní tlak > 100 mm Hg nebo ≤ 50 mm Hg, včetně, při screeningu a kontrole, pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné, jak bylo schváleno sponzorem.
4. Má základní tepovou frekvenci v sedě <50 tepů za minutu nebo >100 tepů za minutu a/nebo tělesnou teplotu v ústech <35,0 °C nebo >37,5 °C, když se při screeningu a kontrole měří vitální funkce.
5. Má významné prodloužení QT intervalu (QTcF > 480 ms) nebo jiná rizika prodloužení QT při screeningu nebo kontrole.
6. Má v anamnéze imunokompromitovanou nebo má pozitivní výsledek sérového testu na protilátky HIV typu 1 nebo 2 při screeningu.
7. Během 2 týdnů před příjezdem měl závažné onemocnění.
8. Má v anamnéze alkoholismus, zneužívání drog nebo abstinenci alkoholu během 3 měsíců před screeningem nebo nadměrnou konzumaci alkoholu (pravidelný příjem alkoholu > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek alkoholu týdně u žen) (1 jednotka je rovná přibližně ½ pinty [200 ml] piva, 1 malé sklenici [100 ml] vína nebo 1 odměrce [25 ml] lihoviny).
9. Není schopen nebo ochoten se zdržet alkoholu od 72 hodin před check-inem do 21. dne.
10. Není schopen nebo ochoten zdržet se kofeinu, nápojů nebo potravin obsahujících xanthin (např. kávy, čaje, čokolády a limonády s kofeinem, koly) od přihlášení do dne 21.
11. Konzumoval grapefruit, grapefruitový džus, sevillské pomeranče nebo produkty obsahující některý z nich od 7 dnů před přihlášením na místo studie do 21. dne.
12. Kouří >10 cigaret denně a není ochoten snížit na ≤5 denně od doby screeningu do 21. dne.
13. Je zapojen do namáhavé činnosti nebo kontaktních sportů do 24 hodin před nástupem nebo během studie.
14. Daroval krev nebo krevní produkty > 450 ml během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
15. Užil volně prodejné léky (kromě předepsaných lékařem nebo paracetamol [do 2 g denně]), vitamíny nebo fytoterapeutické/rostlinné/rostlinné přípravky do 14 dnů od přihlášení.
16. Použil silný induktor CYP3A4 během 30 dnů před příjezdem nebo použil silný inhibitor CYP3A4 během 15 dnů před příjezdem.
17. Absolvoval léčbu v jiné klinické studii testovaného léku (nebo zdravotnického prostředku) nebo testované vakcíny během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před přihlášením.
18. Subjekt již dříve dostával pakritinib.
19. Má známou přecitlivělost na zkoumaný lék (tj. alergie na pacritinib nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo léky podobné pacritinibu).
20. Měl nedávno krvácení stupně ≥2 během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
21. Použil antiagregační nebo antikoagulační léčbu během 14 dnů před kontrolou s výjimkou aspirinu v dávkách ≤ 100 mg denně.
22. Má v anamnéze srdeční selhání s New York Heart Association Class II nebo vyšší.
23. Má nedávnou srdeční příhodu stupně ≥3 během 6 měsíců před příjezdem.

24. Podle názoru zkoušejícího není subjekt vhodný pro vstup do studie.

    Další vylučovací kritéria pouze pro subjekty s poruchou funkce jater:

25. Má kolísající nebo rychle se zhoršující jaterní funkce, jak je indikováno nedávnou anamnézou nebo zhoršením klinických (tj. bolesti břicha, nauzea, zvracení, anorexie nebo horečka) a/nebo laboratorních známek jaterního poškození podle posouzení zkoušejícího.
26. Má příznaky nebo anamnézu encefalopatie stadia II nebo horšího stupně, které by podle zkoušejícího zakazovaly informovaný souhlas během 6 měsíců před kontrolou.
27. Má klinické známky ascitu, který vyžaduje paracentézu častěji než každé 3 týdny při screeningu nebo kontrole.
28. Má v anamnéze chirurgický portosystémový zkrat.
29. Má známky hepatorenálního syndromu.

30. Má některý z následujících laboratorních výsledků:

    • Odhadovaná clearance kreatininu v séru (Cockcroft-Gault) <50 ml/min
    • Absolutní počet neutrofilů <1500 buněk/mm3
    • Počet krevních destiček <30 000 buněk/mm3
    • Hemoglobin <9 g/dl
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas, mezinárodní normalizovaný poměr, parciální tromboplastinový čas nebo protrombinový čas klinicky významné podle uvážení zkoušejícího.
31. Má známky progresivního onemocnění jater (jak je k dispozici během posledních 4 týdnů, včetně časového období mezi screeningem a kontrolou), jak je indikováno jaterními transaminázami, alkalickou fosfatázou a gama-glutamyltranspeptidázou, podle posouzení zkoušejícího.
32. Má známky aktivní akutní nebo chronické hepatitidy B.
33. Má pozitivní výsledek testu na návykové látky (kromě pozitivních výsledků spojených s léky na předpis, které byly zkontrolovány a schváleny zkoušejícím) nebo pozitivní test na alkohol v moči nebo dechové zkoušce při screeningu nebo kontrole. Pozitivní výsledek tetrahydrokanabinolu při screeningu nebude vylučující, ale musí být negativní při kontrole.
34. Má analýzu moči s jakýmkoli výsledkem mimo normální rozmezí a vyšetřovatel jej považuje za klinicky významný. Výsledky, které zkoušející po konzultaci se sponzorem nepovažuje za klinicky významné, mohou být povoleny.

35. Zahájil jakékoli jinak povolené léky na předpis nebo volně prodejné léky do 15 dnů od přihlášení. Některé z těchto léků může být nutné přerušit 12 až 48 hodin před podáním studovaného léku nebo dříve. Vzhledem k tomu, že léčebné režimy se liší a nelze je předvídat, bude každý subjekt prodiskutován se sponzorem individuálně. Dávka schváleného léčiva musí zůstat stabilní od 7 dnů před podáním studovaného léčiva a po celou dobu studie.

    Další kritéria vyloučení pouze pro zdravé subjekty:

36. Má pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo protilátky proti viru hepatitidy C.
37. Jakékoli výsledky screeningu nebo kontrolních laboratorních vyšetření jsou mimo normální rozmezí a jsou považovány za klinicky významné. Výsledky mimo normální rozmezí a považované zkoušejícím po konzultaci se sponzorem za klinicky nevýznamné jsou přípustné.
38. Použil jakékoli léky na předpis do 30 dnů před check-inem.
39. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas, mezinárodní normalizovaný poměr, parciální tromboplastinový čas nebo protrombinový čas > 1,5 × ULN.
40. Má pozitivní výsledek testu na návykové látky nebo pozitivní alkohol v moči nebo dechovém testu před první dávkou studovaného léku.