Studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik av Pacritinib

Inklusionskriterier:

1. Kan ge skriftligt informerat samtycke.
2. Kan kommunicera bra med utredaren och förstår och accepterar att följa alla protokollkrav.
3. Är man eller kvinna ≥18 till ≤85 år, inklusive, vid screening.
4. Har ett BMI 18,0 till 42,0 kg/m2, inklusive, vid screening.
5. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara kirurgiskt sterila eller postmenopausala, eller samtycka till att använda en acceptabel preventivmetod från tidpunkten för ICF eller 10 dagar före incheckning och till 30 dagar efter dag 21. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest vid incheckning.
6. Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder måste vasektomeras, vara villiga att använda en acceptabel preventivmetod eller att utöva abstinens under studien från incheckning till 90 dagar efter dag 21.

7. Manliga försökspersoner måste avstå från spermiedonation från incheckningen till 90 dagar efter dag 21.

   Ytterligare inklusionskriterier endast för försökspersoner med nedsatt leverfunktion:

8. Har kronisk (>6 månader) och stabil leverfunktionsnedsättning (dvs inga akuta sjukdomsepisoder inom 30 dagar före screening på grund av försämring av leverfunktionen) bedömd med en Child-Pugh-klassificeringspoäng på måttlig (7 till 9 poäng) eller svår (10 till 15 poäng).

9. Bedöms av utredaren vara vid god allmän hälsa, vilket fastställs av medicinsk historia, kliniska laboratoriebedömningar, mätningar av vitala tecken, 12 avlednings-EKG-resultat och fysiska undersökningsfynd, förutom fynd som, enligt utredarens bedömning, överensstämmer med försökspersonens nedsatt leverfunktion eller andra stabila samtidiga medicinska tillstånd vid screening och incheckning.

   Ytterligare inkluderingskriterier endast för friska ämnen:

10. Har normal leverfunktion.
11. Måste matcha ett ämne i grupp 1 och/eller grupp 2, med avseende på kön, ålder (±10 år) och BMI (±20%).
12. Bedöms av utredaren ha god allmän hälsa, vilket fastställs av medicinsk historia, kliniska laboratoriebedömningar, mätningar av vitala tecken, 12 avlednings-EKG-resultat och fysiska undersökningsfynd vid screening och incheckning.

Exklusions kriterier:

1. Har en historia eller kliniska manifestationer av en signifikant neurologisk, renal, kardiovaskulär, gastrointestinal, pulmonell, hematologisk, immunologisk eller psykiatrisk sjukdom som skulle utesluta deltagande i studien, enligt bedömningen av utredaren.

2. Har något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som avsevärt kan förändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel eller som kan äventyra försökspersonernas deltagande i studien. Utredaren bör vägledas av bevis på något av följande:

   • Historik av inflammatorisk tarmsjukdom
   • Historik av större gastrointestinala operationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion (esofagusvarixkirurgi är tillåten)
   • Kliniska bevis på pankreasskada eller pankreatit
   • Bevis på urinvägsobstruktion eller svårighet att tömma vid screening
3. Har ett baseline sittande systoliskt blodtryck >160 mm Hg eller ≤90 mm Hg och ett diastoliskt blodtryck på >100 mm Hg eller ≤50 mm Hg, inklusive, vid screening och incheckning om inte utredaren bedömer att det inte är kliniskt signifikant, enligt godkännandet. av sponsorn.
4. Har en sittande puls vid baslinje på <50 slag/min eller >100 slag/min och/eller en oral kroppstemperatur <35,0°C eller >37,5°C när vitala tecken mäts vid screening och incheckning.
5. Har en signifikant förlängning av QT-intervallet (QTcF >480 msek) eller andra risker för QT-förlängning vid screening eller incheckning.
6. Har en historia av att vara immunförsvagad eller har ett positivt serumtestresultat för HIV typ 1 eller 2 antikroppar vid screening.
7. Har haft en betydande sjukdom inom 2 veckor före incheckning.
8. Har en historia av alkoholism, drogmissbruk eller alkoholabstinens inom 3 månader före screening, eller överdriven alkoholkonsumtion (regelbundet alkoholintag >21 enheter per vecka för manliga försökspersoner och >14 enheter alkohol per vecka för kvinnliga försökspersoner) (1 enhet är lika med cirka ½ pint [200 ml] öl, 1 litet glas [100 ml] vin eller 1 mått [25 ml] sprit).
9. Kan eller vill avstå från alkohol från 72 timmar före incheckning fram till dag 21.
10. Är oförmögen eller ovillig att avstå från koffein, xantinhaltiga drycker eller mat (t.ex. kaffe, te, choklad och koffeinhaltiga läsk, cola) från incheckning till dag 21.
11. Har konsumerat grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-apelsiner eller produkter som innehåller något av dessa, från 7 dagar före incheckning på studieplatsen till dag 21.
12. Röker >10 cigaretter dagligen och är ovillig att minska till ≤5 dagligen från tidpunkten för screening till och med dag 21.
13. Är involverad i ansträngande aktivitet eller kontaktsport inom 24 timmar före incheckning eller under studien.
14. Har donerat blod eller blodprodukter >450 ml inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
15. Har använt receptfria läkemedel (förutom enligt ordination av läkare eller paracetamol [upp till 2 g per dag]), vitaminer eller fytoterapeutiska/örtbaserade/växtbaserade preparat inom 14 dagar efter incheckningen.
16. Har använt en potent CYP3A4-inducerare inom 30 dagar före incheckning eller använt en potent CYP3A4-hämmare inom 15 dagar före incheckning.
17. Har fått behandling i en annan klinisk studie av ett prövningsläkemedel (eller medicinteknisk produkt) eller prövningsvaccin inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före incheckning.
18. Försökspersonen har tidigare fått pacritinib.
19. Har en känd överkänslighet mot studieläkemedel (dvs. allergi mot pacritinib eller något hjälpämne eller läkemedel som liknar pacritinib).
20. Har nyligen haft en blödningshändelse av grad ≥2 inom 3 månader före första dosen av studieläkemedlet.
21. Har använt trombocythämmande eller antikoagulerande terapi inom 14 dagar före incheckning med undantag för aspirin i doser ≤100 mg dagligen.
22. Har en historia av hjärtsvikt med en New York Heart Association klass II eller högre.
23. Har en nyligen inträffad hjärthändelse av grad ≥3 inom 6 månader före incheckning.

24. Enligt utredarens uppfattning är ämnet inte lämpligt för inträde i studien.

    Ytterligare uteslutningskriterier endast för försökspersoner med nedsatt leverfunktion:

25. Har fluktuerande eller snabbt försämrad leverfunktion, vilket indikeras av nyare anamnes eller försämring av kliniska (dvs. buksmärtor, illamående, kräkningar, anorexi eller feber) och/eller laboratorietecken på nedsatt leverfunktion, enligt bedömningen av utredaren.
26. Har symtom eller historia av steg II eller värre grad av encefalopati som skulle förbjuda informerat samtycke inom 6 månader före incheckning, enligt bedömningen av utredaren.
27. Har kliniska tecken på ascites som kräver paracentes oftare än var 3:e vecka vid screening eller incheckning.
28. Har en historia av en kirurgisk portosystemisk shunt.
29. Har tecken på hepatorenalt syndrom.

30. Har något av följande laboratorieresultat:

    • Beräknad serumkreatininclearance (Cockcroft-Gault) <50 ml/min
    • Absolut neutrofilantal <1500 celler/mm3
    • Trombocytantal <30 000 celler/mm3
    • Hemoglobin <9 g/dL
    • Aktiverad partiell tromboplastintid, internationellt normaliserat förhållande, partiell tromboplastintid eller protrombintid kliniskt signifikant enligt prövarens bedömning.
31. Har tecken på progressiv leversjukdom (som tillgänglig inom de senaste 4 veckorna, inklusive tidsperioden mellan screening och incheckning) som indikeras av levertransaminaser, alkaliskt fosfatas och gamma-glutamyltranspeptidas, enligt bedömningen av utredaren.
32. Har tecken på aktivt akut eller kronisk hepatit B-virus.
33. Har ett positivt testresultat för missbruk av droger (förutom positiva resultat i samband med receptbelagda mediciner som har granskats och godkänts av utredaren) eller positivt alkoholurin- eller utandningstest vid screening eller incheckning. Ett positivt tetrahydrocannabinolresultat vid screening är inte uteslutande, utan måste vara negativt vid incheckning.
34. Har en urinanalys med något resultat utanför det normala intervallet och bedöms som kliniskt signifikant av utredaren. Resultat som inte anses vara kliniskt signifikanta av utredaren i samråd med sponsorn kan tillåtas.

35. Har påbörjat eventuella annars tillåtna receptbelagda eller receptfria läkemedel inom 15 dagar efter incheckning. Vissa av dessa mediciner kan behöva avbrytas 12 till 48 timmar före studieläkemedlets dosering, eller tidigare. Eftersom medicineringsregimerna varierar och inte kan förutsägas, kommer varje ämne att diskuteras med sponsorn individuellt. Dosen av ett godkänt läkemedel måste förbli stabil från 7 dagar före studieläkemedlets dosering och under hela studien.

    Ytterligare uteslutningskriterier endast för friska ämnen:

36. Har ett positivt testresultat för hepatit B-ytantigen och/eller hepatit C-virusantikroppar.
37. Alla resultat av screening eller incheckning i laboratoriet ligger utanför det normala intervallet och bedöms som kliniskt signifikanta. Resultat utanför det normala intervallet och bedöms inte vara kliniskt signifikanta av utredaren, i samråd med sponsorn, är tillåtna.
38. Har använt något receptbelagt läkemedel inom 30 dagar före incheckning.
39. Aktiverad partiell tromboplastintid, internationellt normaliserat förhållande, partiell tromboplastintid eller protrombintid > 1,5 × ULN.
40. Har ett positivt testresultat för missbruk av droger eller positivt alkoholurin eller utandningstest före den första dosen av studieläkemedlet.