Estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do pacritinibe

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Capaz de se comunicar bem com o investigador e entende e concorda em cumprir todos os requisitos do protocolo.
3. É homem ou mulher ≥18 a ≤85 anos de idade, inclusive, na triagem.
4. Tem um IMC de 18,0 a 42,0 kg/m2, inclusive, na triagem.
5. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis, ou na pós-menopausa, ou concordar em usar um método anticoncepcional aceitável desde o momento do ICF ou 10 dias antes do check-in e até 30 dias após o dia 21. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez de urina negativo no check-in.
6. Indivíduos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem ser vasectomizados, estar dispostos a usar um método aceitável de controle de natalidade ou praticar abstinência durante o estudo, desde o check-in até 90 dias após o dia 21.

7. Indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma desde o check-in até 90 dias após o dia 21.

   Critérios de inclusão adicionais apenas para indivíduos com insuficiência hepática:

8. Tem insuficiência hepática crônica (> 6 meses) e estável (ou seja, sem episódios agudos de doença dentro de 30 dias antes da triagem devido à deterioração da função hepática) conforme avaliado por uma pontuação de classificação de Child-Pugh de moderado (7 a 9 pontos) ou grave (10 a 15 pontos).

9. É considerado pelo investigador como tendo boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico, avaliações laboratoriais clínicas, medições de sinais vitais, resultados de ECG de 12 derivações e achados do exame físico, exceto para achados que, conforme julgado pelo investigador, são consistentes com insuficiência hepática do sujeito ou outras condições médicas concomitantes estáveis ​​na triagem e check-in.

   Critérios de inclusão adicionais apenas para indivíduos saudáveis:

10. Tem função hepática normal.
11. Deve corresponder a um sujeito do Grupo 1 e/ou Grupo 2, com relação a sexo, idade (±10 anos) e IMC (±20%).
12. É considerado pelo investigador como tendo boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico, avaliações laboratoriais clínicas, medições de sinais vitais, resultados de ECG de 12 derivações e achados do exame físico na triagem e check-in.

Critério de exclusão:

1. Tem um histórico ou manifestações clínicas de uma doença neurológica, renal, cardiovascular, gastrointestinal, pulmonar, hematológica, imunológica ou psiquiátrica significativa que impediria a participação no estudo, conforme julgado pelo investigador.

2. Tem qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas ou que possa comprometer a participação dos sujeitos no estudo. O investigador deve ser guiado por evidências de qualquer um dos seguintes:

   • Histórico de doença inflamatória intestinal
   • História de grande cirurgia do trato gastrointestinal, como gastrectomia, gastroenterostomia ou ressecção intestinal (a cirurgia de varizes esofágicas é permitida)
   • Evidência clínica de lesão pancreática ou pancreatite
   • Evidência de obstrução urinária ou dificuldade em urinar na triagem
3. Tem pressão arterial sistólica basal > 160 mm Hg ou ≤ 90 mm Hg e pressão arterial diastólica > 100 mm Hg ou ≤ 50 mm Hg, inclusive, na triagem e check-in, a menos que não seja considerado clinicamente significativo pelo investigador, conforme aprovado pelo patrocinador.
4. Tem uma frequência de pulso sentado basal de <50 bpm ou >100 bpm e/ou uma temperatura corporal oral <35,0°C ou >37,5°C quando os sinais vitais são medidos na triagem e no check-in.
5. Tem um prolongamento significativo do intervalo QT (QTcF de > 480 ms) ou outros riscos de prolongamento do intervalo QT na triagem ou check-in.
6. Tem um histórico de ser imunocomprometido ou tem um resultado de teste de soro positivo para anticorpos HIV tipos 1 ou 2 na triagem.
7. Teve uma doença significativa nas 2 semanas anteriores ao check-in.
8. Tem história de alcoolismo, abuso de drogas ou abstinência de álcool dentro de 3 meses antes da triagem, ou consumo excessivo de álcool (ingestão regular de álcool > 21 unidades por semana para indivíduos do sexo masculino e > 14 unidades de álcool por semana para indivíduos do sexo feminino) (1 unidade é igual a aproximadamente ½ pint [200 mL] de cerveja, 1 copo pequeno [100 mL] de vinho ou 1 medida [25 mL] de destilado).
9. Não puder ou não quiser se abster de álcool de 72 horas antes do check-in até o dia 21.
10. Não pode ou não quer se abster de cafeína, bebidas ou alimentos contendo xantina (por exemplo, café, chá, chocolate e refrigerantes com cafeína, colas) desde o check-in até o dia 21.
11. Consumiu toranja, suco de toranja, laranjas de Sevilha ou produtos que contenham qualquer um destes, desde 7 dias antes do check-in no local do estudo até o dia 21.
12. Fuma >10 cigarros por dia e não está disposto a reduzir para ≤5 cigarros por dia desde o momento da triagem até o dia 21.
13. Esteja envolvido em atividades extenuantes ou esportes de contato nas 24 horas anteriores ao check-in ou durante o estudo.
14. Doou sangue ou hemoderivados >450 mL dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Usou medicamentos de venda livre (exceto conforme prescrito por um médico ou paracetamol [até 2 g por dia]), vitaminas ou preparações fitoterápicas/ervas/derivadas de plantas até 14 dias antes do check-in.
16. Usou um indutor potente do CYP3A4 nos 30 dias anteriores ao check-in ou um inibidor potente do CYP3A4 nos 15 dias anteriores ao check-in.
17. Recebeu tratamento em outro estudo clínico de um medicamento experimental (ou dispositivo médico) ou vacina experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do check-in.
18. O sujeito recebeu pacritinibe anteriormente.
19. Tem hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo (ou seja, alergia ao pacritinibe ou a qualquer excipiente ou medicamento semelhante ao pacritinibe).
20. Teve um evento hemorrágico recente de Grau ≥2 dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
21. Usou terapia antiplaquetária ou anticoagulante nos 14 dias anteriores ao check-in, com exceção de aspirina em doses ≤ 100 mg por dia.
22. Tem um histórico de insuficiência cardíaca com classe II ou superior da New York Heart Association.
23. Teve um evento cardíaco recente de Grau ≥3 dentro de 6 meses antes do check-in.

24. Na opinião do investigador, o sujeito não é adequado para entrar no estudo.

    Critérios de Exclusão Adicionais Apenas para Indivíduos com Insuficiência Hepática:

25. Tem função hepática flutuante ou em rápida deterioração, conforme indicado pela história recente ou piora clínica (ou seja, dor abdominal, náusea, vômito, anorexia ou febre) e/ou sinais laboratoriais de insuficiência hepática, conforme julgado pelo investigador.
26. Tem sintomas ou história de estágio II ou pior grau de encefalopatia que proibiria o consentimento informado dentro de 6 meses antes do check-in, conforme julgado pelo investigador.
27. Tem evidência clínica de ascite que requer paracentese com mais frequência do que a cada 3 semanas na triagem ou check-in.
28. Tem história de shunt portossistêmico cirúrgico.
29. Tem evidência de síndrome hepatorrenal.

30. Tem algum dos seguintes resultados laboratoriais:

    • Depuração de creatinina sérica estimada (Cockcroft-Gault) <50 mL/min
    • Contagem absoluta de neutrófilos <1500 células/mm3
    • Contagem de plaquetas <30.000 células/mm3
    • Hemoglobina <9 g/dL
    • Tempo de tromboplastina parcial ativada, razão normalizada internacional, tempo de tromboplastina parcial ou tempo de protrombina clinicamente significativo a critério do investigador.
31. Tem evidência de doença hepática progressiva (conforme disponível nas últimas 4 semanas, incluindo o período de tempo entre a triagem e o check-in), conforme indicado por transaminases hepáticas, fosfatase alcalina e gama-glutamil transpeptidase, conforme julgado pelo investigador.
32. Tem evidência de vírus da hepatite B aguda ou crônica ativa.
33. Tem um resultado de teste positivo para drogas de abuso (exceto para resultados positivos associados a medicamentos prescritos que foram revisados ​​e aprovados pelo investigador) ou teste de urina ou respiração positiva para álcool na triagem ou check-in. Um resultado positivo de tetrahidrocanabinol na triagem não será excludente, mas deve ser negativo no check-in.
34. Tem um exame de urina com qualquer resultado fora do intervalo normal e considerado clinicamente significativo pelo investigador. Resultados considerados não clinicamente significativos pelo investigador em consulta com o patrocinador podem ser permitidos.

35. Iniciou qualquer prescrição permitida ou medicamentos de venda livre dentro de 15 dias do check-in. Alguns desses medicamentos podem ter que ser descontinuados 12 a 48 horas antes da dosagem do medicamento do estudo, ou antes. Como os regimes de medicação variam e não podem ser previstos, cada assunto será discutido com o patrocinador individualmente. A dose de um medicamento aprovado deve permanecer estável 7 dias antes da dosagem do medicamento do estudo e durante todo o estudo.

    Critérios de Exclusão Adicionais Apenas para Indivíduos Saudáveis:

36. Tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B e/ou anticorpos do vírus da hepatite C.
37. Qualquer triagem ou check-in de resultados laboratoriais fora da faixa normal e considerados clinicamente significativos. Resultados fora do intervalo normal e considerados não clinicamente significativos pelo investigador, em consulta com o patrocinador, são permitidos.
38. Usou qualquer medicamento prescrito nos 30 dias anteriores ao check-in.
39. Tempo de tromboplastina parcial ativada, razão normalizada internacional, tempo de tromboplastina parcial ou tempo de protrombina > 1,5 × LSN.
40. Tem um resultado de teste positivo para drogas de abuso ou urina de álcool positiva ou teste de respiração antes da primeira dose da droga em estudo.