局部晚期宫颈癌新辅助化疗联合PD-1+根治性放疗 (PD-1)

3.1总体研究设计和计划本研究是一项前瞻性、单臂、II期、单中心研究。 符合条件的局部晚期宫颈癌患者进入试验组，所有患者均接受三个周期，每个周期 21 天，第 1 天进行化疗（白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 加顺铂 75 mg/m2）和卡瑞利珠单抗 200 mg，随后接受化疗根治性放射治疗。 在治疗期间记​​录与治疗相关的急性事件。 治疗结束后随访生存期，至此试验治疗结束。 （具体参见下面的测试流程图）。

测试流程示意图：

3.2 研究人群 3.2.1 选择标准

1. 年龄18-70岁；
2. 组织学诊断为宫颈鳞状细胞癌；临床评估无法通过手术切除；
3. 根据2018年国际妇产科联合会（FIGO）对局部晚期患者的宫颈癌分期，包括不能手术的IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期、IVa期；
4. 既往未接受过宫颈癌治疗；
5. 根据RECIST 1.1版标准，至少有一个可评估的目标病变；
6. ECOG健身状态为0-1分；
7. 主要器官功能正常，即满足以下标准：

1. 血常规检查必须符合的标准：（14天内未输血）

   1. 血红蛋白≥90g/L：
   2. ANC≥1.5x10^9/L；
   3. PLT≥80x10^9/L；

2. 生化检查应符合以下标准

   1. BIL < 正常上限 (ULN) 的 1.25 倍；
   2. ALT 和 AST < 2.5xULN；
   3. 血清Cr≤ULN，内源性肌酐清除率>50ml/min（Cockcroft-Gaut公式）； 8. 在进行任何试验相关活动之前签署书面知情同意书； 9. 研究者判断可以遵循研究方案； 10. 愿意并且能够遵守就诊安排、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的患者。

3.2.2 排除标准

1. 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137或抗CTLA-4抗体（包括易普利姆玛）或专门针对T细胞共刺激或免疫检查点的任何其他免疫治疗该途径的抗体或药物； 2.入组前≤4周进行过大手术； 3. 已确认对PD-1抗体或其辅料过敏者； 4.任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史（如间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、心肌炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症（激素替代治疗有效）可稍后纳入）等：儿童期已完全缓解、成年后不需要任何干预、需要支气管扩张剂医疗干预的白癜风或哮喘患者可包括在内）； 5.既往或同时患有其他恶性肿瘤（已治愈、无癌生存5年以上的除外，如皮肤基底细胞癌、甲状腺乳头状癌等）； 6.不受控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）NYHA II级或以上心力衰竭（2）不稳定纹状体疼痛（3）1年内发生心肌梗死（4）有临床意义的室上性或室性心律失常需要临床干预的患者； 7. 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，在给予研究药物前14天内需要用皮质类固醇（>10mg/天强的松有效剂量）或其他免疫抑制剂全身治疗的受试者，允许吸入或局部使用类固醇和剂量的肾上腺激素替代> 10 毫克/天治疗剂量的泼尼松； 8.需要治疗的活动性感染； 9.患有先天性或获得性免疫缺陷（如HIV感染）、活动性乙型肝炎（HBV-DNA≥104（拷贝数/ml或2000IU/ml）或丙型肝炎（丙型肝炎抗体阳性，且HCV-RNA高于分析方法）检测限）； 10. 患者在就诊之前已接受过其他治疗； 11. 在开始研究治疗前 4 周内接受过活疫苗； 12.已知的精神药物滥用、酗酒或药物滥用史； 13.孕妇或哺乳期妇女； 14. 根据研究者判断，受试者存在其他可能导致被迫中途终止研究的因素，如患有其他需要伴随治疗的严重疾病（包括精神疾病）、实验室检测值严重异常、家庭或社会因素。 受试者的安全或试验数据的收集； 15. 活动性肺结核； 16. 研究治疗开始前4周内发生严重感染（包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎而住院）； 17. 开始研究治疗前4周内或5个药物半衰期内（选择两者中较长者）接受过全身免疫刺激药物治疗（包括但不限于干扰素或白细胞介素2）。

3.3 病例数及分组方法本研究为单臂研究，原假设：π≤δ。 备择假设：π>δ（π为实验组疗效指标率）。 样本量是根据精确的单边二项式检验计算的。 假设α=0.05、1-β=80%、δ=50%，则以往晚期宫颈癌患者的疗效约为30%，脱落率为5%。 计算所需的样本量。 使用 PASS 15.0.1 进行样本量计算。 计划总共招募 36 名患者。

3.4 实验药物 所有患者接受3个周期的化疗和免疫治疗，每个周期21天，其中第1天接受化疗（白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2+顺铂75 mg/m2）和卡瑞利珠单抗200 mg。 所有患者在每个周期均接受常规止吐预防，包括第 1 天 12 mg 地塞米松（静脉注射）和第 2-4 天 8 mg。 完成三个周期的新辅助治疗后 1 至 4 周进行最终放射治疗（包括外照射和/或近距离放射治疗）。

3.5 研究程序及相关检查 筛查期：血常规、肝肾功能、细胞免疫指标、肿瘤指标、HPV状态、盆腔MRI、胸部CT、腹部超声、浅表淋巴结超声、PD-L1综合阳性评分及患者质量生活自评量表SF-36分。

所选治疗时段：新辅助化疗、免疫治疗每个周期前1-3天、后1-7天的血液、肝肾功能、细胞免疫指标； 2个周期新辅助治疗后、放疗前、放疗后复查局部盆腔MRI检查；每3周患者生活质量自我评估量表SF-36评分；治疗期间记​​录与治疗相关的急性事件。

随访：治疗后1个月、3个月、6个月、1年、2年、5年，血常规、肝肾功能、细胞免疫指数、肿瘤指数、盆腔MRI、胸部CT、腹部超声、浅表淋巴结超声波等 评价治疗效果；同时对患者肠道状况进行随访，评估放射性肠炎、膀胱炎的发生情况。

3.6 终点指标 主要终点：客观缓解率（ORR）：指肿瘤缩小到一定量并维持一定时间（4周以上）的患者比例，包括CR+PR病例。 CR（完全缓解）：所有靶病灶消失，PR（部分缓解）：基线病灶长度和直径之和减少≥30%。 ;次要终点：安全性（治疗急性 AE、放射性肠炎、放射性膀胱炎的发生率）； 2 年 DFS 和 OS，以及 5 年 DFS 和 OS。

3.7 临床研究中止标准

1. 患者本人或者其法定代理人请求退出审判的；
2. 当患者出现3级及以上不良反应，且综合对症治疗后一周内不良反应无改善时，可通过疗效评估提前终止研究，该病例将视为有效完成统计分析案例；
3. 患者出现疾病进展（疾病进展事件的定义：转变为加速期/急变期或因任何原因死亡）。

3.8 药物与治疗的结合

研究期间可根据需要使用的伴随药物和使用条件如下：

1. 当试验药物引起的不良事件需要治疗时，可给予对症治疗药物；
2. 当治疗引起白细胞、血小板等骨髓抑制时，可给予相关药物对症治疗；
3. 当治疗引起肝肾功能异常时，可给予相关药物对症治疗；
4. 当治疗引起腹泻、腹痛时，可给予相关药物对症治疗；
5. 当治疗引起呕吐时，可给予止吐药；
6. 当患者因其他原因出现症状时，可以使用对症治疗药物。

所有伴随药物均应记录并在 CRF 表格中注明。 3.9 研究结束后随访及医疗干预 1个月、3个月、3个月时测定血液、肝肾功能、细胞免疫指数、肿瘤指数、盆腔MRI、胸部CT、腹部超声、浅表淋巴结超声。治疗后6个月、1年、2年和5年。 若出现复发或相应症状，应进一步治疗。