局所進行子宮頸癌における PD-1 + 根治的放射線療法と組み合わせたネオアジュバント化学療法 (PD-1)

3.1 全体的な研究デザインと計画 この研究は前向き、単群、第 II 相、単一施設研究です。 局所進行子宮頸がんの適格患者が治験群に参加し、全患者が21日間の3サイクルを受け、1日目に化学療法（ナブパクリタキセル150 mg/m2とシスプラチン75 mg/m2）およびカムレリズマブ200 mg、その後に化学療法が行われた。根治的放射線療法。 治療に関連した急性事象は治療中に記録されました。 治療終了後も生存期間を追跡調査し、これまでに治験治療は終了した。 (詳細については、次のテスト フロー図を参照してください)。

テストプロセスの概略図:

3.2 研究対象集団 3.2.1 選択基準

1. 年齢は18～70歳。
2. 組織学的に子宮頸部扁平上皮癌と診断された。臨床評価は外科的に取り除くことはできません。
3. 2018 年の国際産科婦人科連盟 (FIGO) によると、局所進行患者の子宮頸がんの病期分類には、手術不能な IIB、IIIA、IIIB、IIIC、IVa 期が含まれます。
4. 過去に子宮頸がんの治療歴がない。
5. RECIST バージョン 1.1 の基準によれば、評価可能な標的病変が少なくとも 1 つあります。
6. ECOG フィットネス ステータスは 0 ～ 1 ポイントです。
7. 主要な臓器の機能は正常です。つまり、次の基準が満たされています。

1. 定期的な血液検査の基準は以下を満たしている必要があります: (14 日以内に輸血を行わない)

   1. Hb≧90g/L:
   2. ANC≧1.5x10^9/L;
   3. PLT≧80x10^9/L;

2. 生化学検査は以下の基準を満たすものとする。

   1. BIL < 正常上限 (ULN) の 1.25 倍。
   2. ALT および AST < 2.5xULN;
   3. 血清Cr≤ULN、内因性クレアチニンクリアランス速度>50ml/分（Cockcroft-Gaut式）。 8. 治験関連の活動の前に、書面によるインフォームドコンセントに署名します。 9. 研究者が研究計画に従うことができると判断した場合。 10. 来院の取り決め、治療計画、臨床検査、その他の研究手順に従う意思と能力のある患者。

3.2.2 除外基準

1. 以前に抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CD137抗体、または抗CTLA-4抗体（イピリムマブを含む）を受けている、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイントを特異的に標的とするその他の免疫療法を受けている経路の抗体または薬物。 2. 大手術が登録前 4 週間以内。 3. PD-1抗体またはその賦形剤に対するアレルギーが確認された方。 4.活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴（例、間質性肺炎、ぶどう膜炎、腸炎、肝炎、下垂体炎、血管炎、心筋炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症（ホルモン補充療法が有効）は後で含めることができます）など：小児期に完全に症状が軽減され、成人になっても介入を必要とせず、気管支拡張薬による医学的介入を必要とする白斑または喘息の患者も含めることができます。 5.他の悪性腫瘍の既往または併発（皮膚基底細胞癌および甲状腺乳頭癌など、治癒し、5年以上無癌生存しているものを除く）。 6. 制御されていない心臓の臨床症状または疾患、例えば：（1）NYHA II以上の心不全（2）不安定な線条体痛（3）1年以内の心筋梗塞（4）臨床的に重大な上室性または心室性不整脈を有し、臨床介入が必要な患者。 7. 治験薬投与前の14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン有効用量>10mg/日）または他の免疫抑制剤による全身治療を必要とする被験者、吸入または局所投与は、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。 ステロイドおよび用量による副腎ホルモン補充治療用量のプレドニゾンが 10 mg/日を超える。 8. 治療を必要とする活動性感染症。 9. 先天性または後天性免疫不全（HIV感染など）、活動性B型肝炎（HBV-DNA≧104（コピー数/mlまたは2000IU/ml）またはC型肝炎（C型肝炎抗体陽性、およびHCV-RNAが2000IU/mlより高い）を患っている）分析方法）検出限界） 10. 患者は来院前に他の治療を受けていた。 11. -治験治療開始前4週間以内に生ワクチンの接種を受けている。 12. 向精神薬乱用、アルコールまたは薬物乱用の既知の病歴。 13. 妊娠中または授乳中の女性。 14. 研究者の判断によれば、対象者は、併用治療を必要とする他の重篤な疾患（精神疾患を含む）を患っていること、臨床検査値の重篤な異常値、家族や家族など、研究を途中で中止せざるを得ない要因を抱えている場合社会的要因。 被験者の安全または試験データの収集。 15. 活動性肺結核。 16. -重篤な感染症（感染症の合併症、菌血症、重度の肺炎による入院を含むがこれらに限定されない）が治験治療開始前4週間以内に発生した。 17. -治験治療開始前の4週間以内、または薬物半減期5日以内（2つのうち長い方を選択）に全身免疫刺激薬治療（インターフェロンまたはインターロイキン-2を含むがこれらに限定されない）を受けた。

3.3 ケースの数とグループ化の方法 この研究は単群研究、帰無仮説: π≤δです。 対立仮説: π>δ (π は実験グループの治療効果指数率)。 サンプル サイズは、正確な片側二項検定に基づいて計算されました。 α=0.05、1-β=80%、δ=50%とすると、過去に進行した子宮頸がん患者の治癒効果は約30%、脱落率は5%となります。 必要なサンプルサイズが計算されます。 サンプルサイズの計算は PASS 15.0.1 を使用して実行されました。 合計 36 名の患者が登録される予定です。

3.4 実験薬 すべての患者は化学療法と免疫療法を 21 日間ずつ 3 サイクル受け、そのうち 1 日目は化学療法 (ナブパクリタキセル 150 mg/m2 とシスプラチン 75 mg/m2) およびカムレリズマブ 200 mg を受けました。 すべての患者は、1日目に12 mgのデキサメタゾン（静脈内）、2～4日目に8 mgのデキサメタゾン（静脈内）を含む、各サイクルでルーチンの制吐薬予防投与を受けました。 根治的放射線療法（体外照射および/または密封小線源療法を含む）は、3サイクルの術前補助療法終了後1～4週間後に実施されました。

3.5 研究手順および関連検査 スクリーニング期間：血液、肝臓および腎臓の機能、細胞性免疫指数、腫瘍指数、HPV 状態、骨盤 MRI、胸部 CT、腹部超音波検査、表在リンパ節超音波検査、PD-L1 総合陽性スコアおよび患者の質人生自己評価スケール SF-36 スコア。

選択された治療期間：術前化学療法および免疫療法の各サイクルの1～3日前と1～7日後の血液、肝臓および腎臓の機能、および細胞免疫指数。術前補助療法 2 サイクル後、放射線療法前、放射線療法後の再検査 局所骨盤 MRI 検査。患者の生活の質の自己評価スケール SF-36 スコアを 3 週間ごとに測定。治療に関連した急性事象は治療中に記録されました。

フォローアップ：治療後1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、血液、肝臓と腎臓の機能、細胞性免疫指数、腫瘍指数、骨盤MRI、胸部CT、腹部超音波検査、表在リンパ節超音波など。 治療効果を評価しました。同時に、放射線腸炎と膀胱炎の発生率を評価するために患者の腸の状態を追跡調査しました。

3.6 エンドポイント指標 主要エンドポイント: 客観的奏効率 (ORR): 腫瘍が一定量まで縮小し、一定期間 (4 週間以上) 維持される患者の割合を指します (CR+PR 症例を含む)。 CR (完全寛解): すべての標的病変の消失、PR (部分寛解): ベースライン病変の長さと直径の合計が 30% 以上減少。 ;副次評価項目：安全性（治療による急性AE、放射線性腸炎、放射線性膀胱炎の発生率）。 2 年間の DFS と OS、および 5 年間の DFS と OS。

3.7 臨床研究の中止基準

1. 患者自身またはその法定代理人が治験からの辞退を申請した場合。
2. グレード3以上の副作用が発現し、総合的な対症療法を行っても1週間以内に副作用が改善しない場合には、有効性を評価することにより事前に治験を中止し、事実上終了したものとして取り扱うことができます。統計分析の場合。
3. 患者は疾患の進行を患っている（疾患進行イベントの定義：加速期/急性転化期への移行、または何らかの原因による死亡）。

3.8 薬物療法と治療の組み合わせ

研究中に必要に応じて使用される併用薬および使用条件は以下のとおりです。

1. 治験薬によって引き起こされた有害事象により治療が必要な場合は、対症療法薬を投与することができます。
2. 治療により白血球や血小板などの骨髄抑制が引き起こされる場合は、関連する薬剤で対症療法を行うことができます。
3. 治療により肝臓や腎臓の機能に異常が生じた場合は、関連する薬剤で対症療法を行うことができます。
4. 治療により下痢や腹痛が生じた場合は、関連する薬剤で対症療法を行うことができます。
5. 治療により嘔吐が生じた場合は、制吐薬を投与することができます。
6. 患者に他の理由で症状がある場合は、対症療法薬を使用できます。

すべての併用薬を記録し、CRF フォームに記載する必要があります。 3.9 研究終了後の追跡調査と医療介入 血液、肝臓および腎臓の機能、細胞性免疫指数、腫瘍指数、骨盤 MRI、胸部 CT、腹部超音波検査、表在リンパ節超音波検査を 1 か月後、3 か月後に測定しました。治療後6ヶ月、1年、2年、5年後です。 再発または対応する症状が発生した場合は、さらなる治療が必要です。