Neoadjuváns kemoterápia PD-1-gyel kombinálva + radikális sugárterápia lokálisan előrehaladott méhnyakrákban (PD-1)

3.1 A vizsgálat általános felépítése és tervezése Ez a tanulmány egy prospektív, egykarú, II. fázisú, egyközpontú vizsgálat. A lokálisan előrehaladott méhnyakrákban szenvedő betegek bekerültek a vizsgálati csoportba, és minden beteg három, egyenként 21 napos ciklust kapott, az 1. napon kemoterápiát (150 mg/m2 nab-paclitaxel plusz 75 mg/m2 ciszplatin), majd 200 mg kamrelizumabot. radikális sugárterápia. A kezeléssel összefüggő akut eseményeket rögzítettek a kezelés során. A túlélési időt a kezelés befejezése után követték nyomon, eddig a próbakezelés véget ért. (Részletekért lásd a következő vizsgálati folyamatábrát).

A vizsgálati folyamat sematikus diagramja:

3.2 Vizsgálati populáció 3.2.1 Kiválasztási kritériumok

1. Életkor 18-70 év;
2. Szövettanilag nyaki laphámsejtes karcinómaként diagnosztizálták; a klinikai értékelést sebészeti úton nem lehet eltávolítani;
3. A 2018-as Nemzetközi Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Szövetség (FIGO) szerint lokálisan előrehaladott betegek méhnyakrák stádiummeghatározása, beleértve az inoperábilis IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa stádiumot;
4. Nincs korábbi méhnyakrák-kezelés;
5. A RECIST 1.1-es verzió kritériumai szerint legalább egy értékelhető céllézió van;
6. ECOG edzettségi állapot 0-1 pont;
7. A főbb szervek működése normális, azaz a következő kritériumok teljesülnek:

1. A rutin vérvizsgálat szabványának meg kell felelnie: (14 napon belül nincs vérátömlesztés)

   1. Hb≥90g/L:
   2. ANC≥1,5x10^9/L;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. A biokémiai vizsgálatnak meg kell felelnie a következő szabványoknak

   1. BIL < 1,25-szöröse a normál felső határának (ULN);
   2. ALT és AST < 2,5xULN;
   3. Szérum Cr≤ULN, endogén kreatinin-clearance sebesség >50 ml/perc (Cockcroft-Gaut képlet); 8. Aláírja írásos beleegyezését a vizsgálattal kapcsolatos bármely tevékenység előtt; 9. A kutató úgy ítéli meg, hogy a kutatási protokoll követhető; 10. Azok a betegek, akik hajlandók és képesek betartani a látogatási megállapodásokat, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb kutatási eljárásokat.

3.2.2 Kizárási kritériumok

1. Korábban kapott anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitesteket (beleértve az ipilimumabot is), vagy kifejezetten a T-sejt kostimulációra vagy immunellenőrzési pontokra célozva. Bármilyen más immunterápia az út antitestje vagy gyógyszere; 2. Nagy műtét ≤4 héttel a beiratkozás előtt; 3. Azok, akikről bebizonyosodott, hogy allergiásak a PD-1 antitestre vagy segédanyagaira; 4. Bármilyen aktív autoimmun betegség vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség (pl. interstitialis tüdőgyulladás, uveitis, enteritis, hepatitis, hypophysitis, vasculitis, myocarditis, nephritis, hyperthyreosis, hypothyreosis (hormonpótló terápia hatásos) később szerepelhet), stb.: olyan vitiligóban vagy asztmában szenvedő betegek is beszámíthatók, akik gyermekkorukban teljesen enyhültek, felnőttkorukban nem igényelnek beavatkozást, és hörgőtágítókkal történő orvosi beavatkozást igényelnek; 5. Korábbi vagy egyidejű egyéb rosszindulatú daganatok (kivéve a gyógyultakat, 5 évnél hosszabb rákmentes túlélés, mint pl. bőr bazálissejtes karcinóma és papilláris pajzsmirigy karcinóma stb.); 6. Nem kontrollált kardiális klinikai tünetek vagy betegségek, mint például: (1) NYHA II vagy magasabb szívelégtelenség (2) instabil striatális fájdalom (3) szívizominfarktus 1 éven belül (4) klinikailag jelentős szupraventrikuláris vagy kamrai Klinikai beavatkozást igénylő aritmiában szenvedő betegek; 7. Azok az alanyok, akik szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (>10 mg/nap prednizon hatásos dózis) vagy egyéb immunszuppresszív szerekkel a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 14 napon belül, inhalálva vagy helyileg, aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek. Mellékvese hormon pótlása szteroidokkal és dózisokkal >10 mg/nap prednizon terápiás dózisokban; 8. Kezelést igénylő aktív fertőzés; 9. Veleszületett vagy szerzett immunhiányban (például HIV-fertőzésben), aktív hepatitis B-ben (HBV-DNS≥104 (másolatszám/ml vagy 2000 NE/ml)) vagy hepatitis C-ben (pozitív hepatitis C antitestre, és HCV-RNS-értéke magasabb, mint az analitikai módszer) kimutatási határ); 10. A beteg a látogatása előtt más kezeléseken is részesült; 11. élő vakcinát kapott a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül; 12. Pszichotróp szerekkel való visszaélés, alkohol- vagy kábítószerrel való visszaélés ismert kórtörténete; 13. terhes vagy szoptató nők; 14. A vizsgáló megítélése szerint az alanyok olyan egyéb tényezőkkel is járhatnak, amelyek miatt kénytelenek félúton a vizsgálatot abbahagyni, például más súlyos betegségekben (beleértve a mentális betegségeket is), amelyek egyidejű kezelést igényelnek, súlyosan kóros laboratóriumi vizsgálati értékek, valamint családi ill. társadalmi tényezők. az alanyok biztonsága vagy a vizsgálati adatok gyűjtése; 15. Aktív tüdőtuberkulózis; 16. Súlyos fertőzés (beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakteriémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül fordult elő; 17. Szisztémás immunstimuláló gyógyszeres kezelésben részesült (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont vagy az interleukin-2-t) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül vagy 5 gyógyszeres felezési időn belül (a kettő közül válassza ki a hosszabbat).

3.3 Az esetek száma és a csoportosítás módja Ez a vizsgálat egykarú vizsgálat, nullhipotézis: π≤δ. Alternatív hipotézis: π>δ (π a kísérleti csoport gyógyító hatás indexe). A minta méretét a pontos egyoldalú binomiális teszt alapján számítottuk ki. Feltételezve, hogy α=0,05, 1-β=80% és δ=50%, a múltban előrehaladott méhnyakrákos betegek gyógyító hatása körülbelül 30%, a lemorzsolódás aránya pedig 5%. A szükséges mintanagyság kiszámításra kerül. A mintaméret számításokat PASS 15.0.1 segítségével végeztük. Összesen 36 beteg felvételét tervezik.

3.4 Kísérleti gyógyszerek Minden beteg három kemoterápiás és immunterápiás ciklusban részesült, mindegyik 21 napos, ebből az 1. napon kemoterápiát (150 mg/m2 nab-paclitaxel plusz 75 mg/m2 ciszplatin) és 200 mg kamrelizumabot. Minden beteg rutin antiemetikus profilaxisban részesült minden ciklusban, beleértve 12 mg dexametazont (intravénás) az 1. napon és 8 mg-ot a 2-4. napon. A végleges sugárterápiát (beleértve a külső sugár- és/vagy brachyterápiát) 1-4 héttel a három neoadjuváns kezelési ciklus befejezése után adták.

3.5 Vizsgálati eljárások és kapcsolódó vizsgálatok Szűrési időszak: vér-, máj- és vesefunkció, celluláris immunindex, tumorindex, HPV-státusz, kismedencei MRI, mellkasi CT, hasi ultrahang, felületes nyirokcsomó ultrahang, PD-L1 átfogó pozitív pontszám és betegminőség élet önértékelési skála SF-36 pontszám.

Választott kezelési periódus: vér-, máj- és vesefunkció, valamint celluláris immunindex 1-3 nappal a neoadjuváns kemoterápia és immunterápia minden ciklusa előtt és 1-7 nappal utána; ismételt kivizsgálás 2 ciklus neoadjuváns terápia után, sugárkezelés előtt és sugárterápia után Helyi kismedencei MRI vizsgálat; beteg életminőség önértékelési skála SF-36 pontszám 3 hetente; kezeléssel összefüggő akut eseményeket rögzítettek a kezelés során.

Nyomon követés: 1 hónap, 3 hónap, 6 hónap, 1 év, 2 év, 5 év a kezelés után, vér-, máj- és vesefunkció, celluláris immunindex, tumorindex, kismedencei MRI, mellkas CT, hasi ultrahang, felületes nyirokcsomó ultrahang stb. A kezelés hatását értékelték; ezzel párhuzamosan a betegek bélrendszeri állapotát követték nyomon, hogy értékeljék a sugárfertőzés és a cystitis előfordulási gyakoriságát.

3.6 Végpont indikátorok Elsődleges végpont: Objective Response Rate (ORR): azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a daganatok bizonyos mértékig zsugorodnak, és bizonyos ideig (több mint 4 hétig) fennmaradnak, beleértve a CR+PR eseteket is. CR (teljes remisszió): az összes céllézió eltűnése, PR (részleges remisszió): az alapvonali elváltozások hosszának és átmérőjének összegének csökkenése ≥30%-kal. ; Másodlagos végpontok: Biztonság (a kezelés akut nemkívánatos esetei, sugárfertőzés, besugárzásos cystitis); 2 éves DFS és operációs rendszer, valamint 5 éves DFS és operációs rendszer.

3.7 A klinikai kutatás abbahagyásának kritériumai

1. A beteg vagy törvényes képviselője kéri a vizsgálattól való visszalépését;
2. Ha a betegnél 3-as vagy annál magasabb fokú mellékhatás jelentkezik, és a mellékhatás az átfogó tüneti kezelést követő egy héten belül nem javul, a vizsgálat a hatásosság értékelésével előre leállítható, és az esetet hatékonyan befejezettként kezelik. eset a statisztikai elemzéshez;
3. A betegnél a betegség progressziója van (a betegség progressziójának definíciója: átalakulás gyorsított fázisba/blast blast fázisba vagy bármilyen okból bekövetkezett halál).

3.8 A gyógyszeres kezelés és a kezelés kombinációja

A vizsgálat során szükség szerint alkalmazható egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és használati feltételek a következők:

1. Ha a kísérleti gyógyszer által okozott nemkívánatos események kezelést igényelnek, tüneti kezelésre szolgáló gyógyszerek adhatók;
2. Ha a kezelés csontvelő-szuppressziót okoz, mint például a fehérvérsejtek és a vérlemezkék száma, a megfelelő gyógyszerek tüneti kezelésben részesíthetők;
3. Ha a kezelés kóros máj- és veseműködést okoz, a kapcsolódó gyógyszerek tüneti kezelésben részesíthetők;
4. Ha a kezelés hasmenést és hasi fájdalmat okoz, a kapcsolódó gyógyszerek tüneti kezelésben részesíthetők;
5. Ha a kezelés hányást okoz, hányás elleni szerek adhatók;
6. Ha a betegnek egyéb okokból kifolyólag tünetei vannak, tüneti kezelésre szolgáló gyógyszerek alkalmazhatók.

Minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszert fel kell jegyezni és fel kell tüntetni a CRF űrlapon. 3.9 Nyomon követés és orvosi beavatkozások a vizsgálat befejezése után Vér-, máj- és vesefunkciót, celluláris immunindexet, tumorindexet, kismedencei MRI-t, mellkasi CT-t, hasi ultrahangot és felületes nyirokcsomó-ultrahangot mértek 1 hónap, 3 hónap után, 6 hónap, 1 év, 2 év és 5 év a kezelés után. Kiújulás vagy megfelelő tünetek jelentkezésekor további kezelést kell végezni.