Quimioterapia Neoadjuvante Combinada com PD-1 + Radioterapia Radical em Câncer Cervical Localmente Avançado (PD-1)

3.1 Desenho e planejamento geral do estudo Este estudo é um estudo prospectivo, de braço único, fase II, de centro único. Pacientes elegíveis com câncer cervical localmente avançado entraram no braço do estudo e todos os pacientes receberam três ciclos de 21 dias cada, com quimioterapia no dia 1 (nab-paclitaxel 150 mg/m2 mais cisplatina 75 mg/m2) e camrelizumabe 200 mg, seguido de radioterapia radical. Eventos agudos relacionados ao tratamento foram registrados durante o tratamento. O período de sobrevida foi seguido após o término do tratamento, até o momento em que o tratamento experimental terminou. (Consulte o diagrama de fluxo de teste a seguir para obter detalhes).

Diagrama esquemático do processo de teste:

3.2 População do estudo 3.2.1 Critérios de seleção

1. Idade 18-70 anos;
2. Diagnosticado histologicamente como carcinoma espinocelular cervical; a avaliação clínica não pode ser removida cirurgicamente;
3. De acordo com o estadiamento do câncer cervical da Federação Internacional de Obstetrícia e Ginecologia (FIGO) de 2018 para pacientes localmente avançados, incluindo estágio inoperável IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Sem tratamento prévio para câncer do colo do útero;
5. De acordo com os critérios do RECIST versão 1.1, existe pelo menos uma lesão-alvo avaliável;
6. O status de condicionamento físico ECOG é de 0-1 pontos;
7. A função dos principais órgãos é normal, ou seja, os seguintes critérios são atendidos:

1. O padrão do exame de sangue de rotina deve atender: (sem transfusão de sangue em 14 dias)

   1. Hb≥90g/L:
   2. CAN≥1,5x10^9/L;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. O exame bioquímico deve atender aos seguintes padrões

   1. BIL < 1,25 vezes o limite superior da normalidade (LSN);
   2. ALT e AST < 2,5xULN;
   3. Cr≤ULN sérico, taxa de depuração de creatinina endógena>50ml/min (fórmula de Cockcroft-Gaut); 8. Assine o consentimento informado por escrito antes de qualquer atividade relacionada ao estudo; 9. O pesquisador julga que o protocolo de pesquisa pode ser seguido; 10. Pacientes que desejam e são capazes de cumprir os planos de visita, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos de pesquisa.

3.2.2 Critérios de exclusão

1. Anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 recebidos anteriormente (incluindo ipilimumabe) ou especificamente direcionados à coestimulação de células T ou pontos de controle imunológicos Imunoterapia de qualquer outro anticorpo ou fármaco da via; 2. Grande cirurgia ≤4 semanas antes da inscrição; 3. Aqueles que foram confirmados como alérgicos ao anticorpo PD-1 ou seus excipientes; 4. Qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune (por exemplo, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, hipofisite, vasculite, miocardite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo (a terapia de reposição hormonal é eficaz) pode ser incluída posteriormente), etc.: pacientes com vitiligo ou asma que foram completamente aliviados na infância, não requerem nenhuma intervenção na idade adulta e podem requerer intervenção médica com broncodilatadores); 5. Outras neoplasias prévias ou concomitantes (exceto aquelas curadas, sobrevida livre de câncer por mais de 5 anos, como carcinoma basocelular de pele e carcinoma papilífero de tireoide, etc.); 6. Doenças ou sintomas clínicos cardíacos não controlados, tais como: (1) insuficiência cardíaca NYHA II ou superior (2) dor estriatal instável (3) infarto do miocárdio em 1 ano (4) pacientes supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativos com arritmia que requerem intervenção clínica; 7. Indivíduos que requerem tratamento sistêmico com corticosteróides (dose de eficácia de prednisona > 10 mg/dia) ou outros agentes imunossupressores dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo, inalação ou tópico são permitidos na ausência de doença autoimune ativa Reposição do hormônio adrenal com esteróides e doses >10 mg/dia de prednisona em doses terapêuticas; 8. Infecção ativa requerendo tratamento; 9. Sofrendo de imunodeficiência congênita ou adquirida (como infecção por HIV), hepatite B ativa (HBV-DNA≥104 (número de cópias/ml ou 2000IU/ml) ou hepatite C (positivo para anticorpo de hepatite C e HCV-RNA superior a o método analítico) limite de detecção); 10. O paciente recebeu outros tratamentos antes da visita do paciente; 11. Recebeu vacina viva dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo; 12. História conhecida de abuso de substâncias psicotrópicas, abuso de álcool ou drogas; 13. mulheres grávidas ou lactantes; 14. De acordo com o julgamento do investigador, os participantes têm outros fatores que podem forçá-los a encerrar o estudo no meio do caminho, como sofrer de outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento concomitante, valores de testes laboratoriais gravemente anormais e problemas familiares ou fatores sociais. à segurança dos sujeitos ou à coleta de dados do ensaio; 15. Tuberculose pulmonar ativa; 16. Infecção grave (incluindo, entre outros, hospitalização devido a complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave) ocorreu dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo; 17. Recebeu tratamento medicamentoso imunoestimulante sistêmico (incluindo, entre outros, interferon ou interleucina-2) dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (selecione a mais longa das duas).

3.3 O número de casos e o método de agrupamento Este estudo é um estudo de braço único, hipótese nula: π≤δ. Hipótese alternativa: π>δ (π é a taxa do índice de efeito curativo do grupo experimental). O tamanho da amostra foi calculado com base no teste binomial unilateral exato. Assumindo que α=0,05, 1-β=80% e δ=50%, o efeito curativo de pacientes com câncer cervical avançado no passado é de cerca de 30% e a taxa de abandono é de 5%. O tamanho de amostra necessário é calculado. Os cálculos do tamanho da amostra foram realizados usando o PASS 15.0.1. Um total de 36 pacientes está planejado para ser inscrito.

3.4 Drogas experimentais Todos os pacientes receberam três ciclos de quimioterapia e imunoterapia, cada um de 21 dias, dos quais o dia 1 recebeu quimioterapia (nab-paclitaxel 150 mg/m2 mais cisplatina 75 mg/m2) e camrelizumabe 200 mg. Todos os pacientes receberam profilaxia antiemética de rotina em cada ciclo, incluindo 12 mg de dexametasona (intravenoso) no dia 1 e 8 mg nos dias 2-4. A radioterapia definitiva (incluindo feixe externo e/ou braquiterapia) foi administrada 1 a 4 semanas após a conclusão de três ciclos de terapia neoadjuvante.

3.5 Procedimentos do estudo e exames relacionados Período de triagem: sangue, função hepática e renal, índice imunológico celular, índice tumoral, status de HPV, ressonância magnética pélvica, tomografia computadorizada de tórax, ultrassonografia abdominal, ultrassonografia de linfonodo superficial, pontuação positiva abrangente PD-L1 e qualidade do paciente de escala de autoavaliação de vida SF-36.

Período de tratamento selecionado: função sanguínea, hepática e renal e índices imunológicos celulares 1-3 dias antes e 1-7 dias após cada ciclo de quimioterapia neoadjuvante e imunoterapia; reexame após 2 ciclos de terapia neoadjuvante, antes da radioterapia e após a radioterapia Exame local de RM pélvica; pontuação da escala de autoavaliação da qualidade de vida do paciente SF-36 a cada 3 semanas; eventos agudos relacionados ao tratamento foram registrados durante o tratamento.

Acompanhamento: 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 5 anos após o tratamento, sangue, função hepática e renal, índice imunológico celular, índice tumoral, ressonância magnética pélvica, tomografia computadorizada de tórax, ultrassonografia abdominal, linfonodo superficial ultrassom, etc O efeito do tratamento foi avaliado; ao mesmo tempo, a condição intestinal dos pacientes foi acompanhada para avaliar a incidência de enterite por radiação e cistite.

3.6 Indicadores de End Point Endpoint primário: Taxa de Resposta Objetiva (ORR): refere-se à proporção de pacientes cujos tumores diminuem até uma certa quantidade e se mantêm por um certo período de tempo (mais de 4 semanas), incluindo casos de CR+PR. CR (remissão completa): desaparecimento de todas as lesões-alvo, PR (remissão parcial): redução da soma do comprimento e diâmetro das lesões basais em ≥30%. ; Desfechos secundários: Segurança (incidência de EAs agudos do tratamento, enterite por radiação, cistite por radiação); DFS e SO de 2 anos e DFS e SO de 5 anos.

3.7 Critérios para descontinuação da pesquisa clínica

1. O próprio paciente ou seu representante legal solicita a desistência do ensaio;
2. Quando um paciente apresenta uma reação adversa de grau 3 ou superior e a reação adversa não melhora dentro de uma semana após o tratamento sintomático abrangente, o estudo pode ser encerrado com antecedência avaliando a eficácia e o caso será tratado como um estudo efetivamente concluído caso para análise estatística;
3. O paciente tem progressão da doença (definição de evento de progressão da doença: transformação para fase acelerada/fase blástica ou morte por qualquer causa).

3.8 Combinação de medicação e tratamento

As medicações concomitantes e as condições de uso que podem ser usadas conforme necessário durante o estudo são as seguintes:

1. Quando os eventos adversos causados ​​pelo medicamento em estudo requerem tratamento, podem ser administrados medicamentos para tratamento sintomático;
2. Quando o tratamento causa supressão da medula óssea, como glóbulos brancos e plaquetas, medicamentos relevantes podem receber tratamento sintomático;
3. Quando o tratamento causa disfunção hepática e renal, medicamentos relacionados podem receber tratamento sintomático;
4. Quando o tratamento causa diarreia e dor abdominal, medicamentos relacionados podem ser administrados para tratamento sintomático;
5. Quando o tratamento causa vômito, podem ser administrados antieméticos;
6. Quando o paciente apresenta sintomas por outros motivos, podem ser usados ​​medicamentos para tratamento sintomático.

Todos os medicamentos concomitantes devem ser registrados e declarados no formulário CRF. 3.9 Acompanhamento e intervenções médicas após o final do estudo Sangue, função hepática e renal, índice imunológico celular, índice tumoral, ressonância magnética pélvica, tomografia computadorizada de tórax, ultrassonografia abdominal e ultrassonografia de linfonodo superficial foram medidos em 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos e 5 anos após o tratamento. Tratamento adicional deve ser administrado se ocorrer recorrência ou sintomas correspondentes.