Neoadjuvanttikemoterapia yhdistettynä PD-1:een + radikaali sädehoito paikallisesti edenneessä kohdunkaulan syövässä (PD-1)

3.1 Tutkimuksen yleinen suunnittelu ja suunnittelu Tämä tutkimus on prospektiivinen, yhden haaran, vaiheen II, yhden keskuksen tutkimus. Tukikelpoiset potilaat, joilla oli paikallisesti edennyt kohdunkaulan syöpä, osallistuivat tutkimusryhmään, ja kaikki potilaat saivat kolme 21 päivän sykliä, kemoterapiaa ensimmäisenä päivänä (nab-paklitakseli 150 mg/m2 plus sisplatiini 75 mg/m2) ja kamrelitsumabia 200 mg, minkä jälkeen radikaali sädehoito. Hoitoon liittyvät akuutit tapahtumat kirjattiin hoidon aikana. Eloonjäämisaikaa seurattiin hoidon päätyttyä, toistaiseksi koehoito päättyi. (Katso lisätietoja seuraavasta testin vuokaaviosta).

Kaavio testiprosessista:

3.2 Tutkimusjoukot 3.2.1 Valintakriteerit

1. Ikä 18-70 vuotta;
2. Histologisesti diagnosoitu kohdunkaulan okasolusyöpäksi; kliinistä arviointia ei voida poistaa kirurgisesti;
3. 2018 International Federation of Obstetrics and Gynecology (FIGO) mukaan kohdunkaulan syövän staging paikallisesti edenneille potilaille, mukaan lukien leikkauskelvoton vaihe IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Ei aikaisempaa kohdunkaulan syövän hoitoa;
5. RECIST-version 1.1 kriteerien mukaan on olemassa vähintään yksi arvioitava kohdeleesio;
6. ECOG-kuntotila on 0-1 pistettä;
7. Tärkeimpien elinten toiminta on normaalia, eli seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. Verirutiinitutkimuksen standardin on täytettävä: (ei verensiirtoa 14 päivän kuluessa)

   1. Hb≥90g/l:
   2. ANC≥1,5x10^9/l;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. Biokemiallisen tutkimuksen on täytettävä seuraavat standardit

   1. BIL < 1,25 kertaa normaalin yläraja (ULN);
   2. ALT ja AST < 2,5 x ULN;
   3. Seerumin Cr≤ULN, endogeenisen kreatiniinin puhdistumanopeus > 50 ml/min (Cockcroft-Gaut-kaava); 8. Allekirjoita kirjallinen tietoinen suostumus ennen kaikkea tutkimukseen liittyvää toimintaa; 9. Tutkija arvioi, että tutkimusprotokollaa voidaan noudattaa; 10. Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan vierailujärjestelyjä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

3.2.2 Poissulkemiskriteerit

1. Aiemmin saanut anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-CTLA-4-vasta-aineita (mukaan lukien ipilimumabi) tai erityisesti kohdennettu T-solujen kostimulaatioon tai immuunitarkistuspisteisiin. Minkä tahansa muun immunoterapia reitin vasta-aine tai lääke; 2. Suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen ilmoittautumista; 3. Ne, joiden on todettu olevan allergisia PD-1-vasta-aineelle tai sen apuaineille; 4. Mikä tahansa aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus (esim. interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hepatiitti, hypophysitis, vaskuliitti, sydänlihastulehdus, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta (hormonikorvaushoito on tehokas) voidaan sisällyttää myöhemmin) jne.: voidaan sisällyttää potilaat, joilla on vitiligo tai astma, jotka ovat parantuneet täysin lapsuudessa, jotka eivät vaadi mitään toimenpiteitä aikuisiässä ja tarvitsevat lääketieteellistä toimenpiteitä keuhkoputkia laajentavilla lääkkeillä); 5. Aiemmat tai samanaikaiset muut pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi ne, jotka ovat parantuneet, yli 5 vuoden syöpävapaa eloonjääminen, kuten ihon tyvisolusyöpä ja papillaarinen kilpirauhassyöpä jne.); 6. Hallitsemattomat sydämen kliiniset oireet tai sairaudet, kuten: (1) NYHA II tai korkeampi sydämen vajaatoiminta (2) epästabiili striataalinen kipu (3) sydäninfarkti 1 vuoden sisällä (4) kliinisesti merkittävä supraventrikulaarinen tai kammio Potilaat, joilla on kliinistä hoitoa vaativaa rytmihäiriötä; 7. Koehenkilöt, jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa kortikosteroideilla (> 10 mg/vrk prednisonin tehoinen annos) tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla 14 vuorokauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen antoa, inhalaationa tai paikallisesti, ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa. Lisämunuaisen hormonikorvaus steroideilla ja annoksilla >10 mg/vrk prednisonia terapeuttisilla annoksilla; 8. Hoitoa vaativa aktiivinen infektio; 9. Kärsivät synnynnäisestä tai hankitusta immuunipuutosesta (kuten HIV-infektiosta), aktiivisesta hepatiitti B:stä (HBV-DNA≥104 (kopionumero/ml tai 2000 IU/ml) tai hepatiitti C:stä (positiivinen hepatiitti C-vasta-aineelle ja HCV-RNA:lle korkeampi kuin analyysimenetelmä) havaitsemisraja); 10. Potilas on saanut muita hoitoja ennen potilaan käyntiä; 11. Saatu elävä rokote 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; 12. Tunnettu psykotrooppisten aineiden väärinkäyttö, alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö; 13. raskaana olevat tai imettävät naiset; 14. Tutkijan arvion mukaan koehenkilöillä on muitakin tekijöitä, jotka voivat joutua keskeyttämään tutkimuksen puolivälissä, kuten muiden vakavien samanaikaista hoitoa vaativien sairauksien (mukaan lukien mielenterveyden sairauksien) kärsiminen, vakavasti poikkeavat laboratorioarvot sekä perhe- tai sosiaaliset tekijät. koehenkilöiden turvallisuuteen tai tutkimustietojen keräämiseen; 15. Aktiivinen keuhkotuberkuloosi; 16. Vakava infektio (mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi) ilmeni 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; 17. Saatu systeemistä immunostimuloivaa lääkehoitoa (mukaan lukien interferoni tai interleukiini-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (valitse pidempi kahdesta).

3.3 Tapausten lukumäärä ja ryhmittelytapa Tämä tutkimus on yksihaarainen tutkimus, nollahypoteesi: π≤δ. Vaihtoehtoinen hypoteesi: π>δ (π on koeryhmän parantava vaikutusindeksi). Otoskoko laskettiin tarkan yksipuolisen binomitestin perusteella. Olettaen, että α = 0,05, 1-β = 80 % ja δ = 50 %, potilaiden, joilla on aiemmin edennyt kohdunkaulansyöpä, parantava vaikutus on noin 30 % ja keskeyttämisprosentti on 5 %. Tarvittava näytekoko lasketaan. Näytteen kokolaskelmat suoritettiin käyttämällä PASS 15.0.1 -ohjelmaa. Kaikkiaan 36 potilasta on tarkoitus ottaa mukaan.

3.4 Kokeelliset lääkkeet Kaikki potilaat saivat kolme kemoterapia- ja immunoterapiasykliä, kumpikin 21 päivää, joista ensimmäisenä päivänä kemoterapiaa (nab-paklitakseli 150 mg/m2 plus sisplatiini 75 mg/m2) ja kamrelitsumabia 200 mg. Kaikki potilaat saivat rutiininomaista antiemeettistä estohoitoa kussakin syklissä, mukaan lukien 12 mg deksametasonia (intravenoosi) päivänä 1 ja 8 mg päivinä 2–4. Lopullinen sädehoito (mukaan lukien ulkoinen säde ja/tai brakyterapia) annettiin 1–4 viikkoa kolmen neoadjuvanttihoitojakson päättymisen jälkeen.

3.5 Tutkimustoimenpiteet ja niihin liittyvät tutkimukset Seulontajakso: veri, maksan ja munuaisten toiminta, solujen immuuniindeksi, kasvainindeksi, HPV-status, lantion MRI, rintakehän CT, vatsan ultraääni, pinnallisten imusolmukkeiden ultraääni, PD-L1 kattava positiivinen pistemäärä ja potilaan laatu elämän itsearviointiasteikko SF-36 pisteet.

Valittu hoitojakso: veren, maksan ja munuaisten toiminta sekä solujen immuunijärjestelmän indeksit 1-3 päivää ennen ja 1-7 päivää jokaisen neoadjuvanttikemoterapian ja immunoterapian syklin jälkeen; uudelleentutkimus 2 neoadjuvanttihoitojakson jälkeen, ennen sädehoitoa ja sädehoidon jälkeen Paikallinen lantion MRI-tutkimus; potilaan elämänlaadun itsearviointiasteikko SF-36 pisteet joka 3. viikko; hoitoon liittyviä akuutteja tapahtumia kirjattiin hoidon aikana.

Seuranta: 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta, 1 vuosi, 2 vuotta, 5 vuotta hoidon jälkeen, veri, maksan ja munuaisten toiminta, solujen immuuniindeksi, kasvainindeksi, lantion MRI, rintakehän CT, vatsan ultraääni, pinnallinen imusolmuke ultraääni jne. Hoidon vaikutus arvioitiin; Samalla seurattiin potilaiden suoliston tilaa säteilysuolitulehduksen ja kystiitin esiintyvyyden arvioimiseksi.

3.6 Päätepisteindikaattorit Ensisijainen päätepiste: Objektiivinen vasteprosentti (ORR): viittaa niiden potilaiden osuuteen, joiden kasvaimet pienenevät tiettyyn määrään ja säilyvät tietyn ajan (yli 4 viikkoa), mukaan lukien CR+PR-tapaukset. CR (täydellinen remissio): kaikkien kohdeleesioiden häviäminen, PR (osittainen remissio): perustason leesioiden pituuden ja halkaisijan summan pieneneminen ≥30 %. ; Toissijaiset päätetapahtumat: Turvallisuus (hoidon akuutin AE:n, säteilysuolitulehdus, säteilykystiitti) ilmaantuvuus; 2 vuoden DFS ja OS sekä 5 vuoden DFS ja OS.

3.7 Kriteerit kliinisen tutkimuksen keskeyttämiselle

1. Potilas itse tai hänen laillinen edustajansa pyytää vetäytyä tutkimuksesta;
2. Kun potilaalla on 3. asteen tai sitä korkeampi haittavaikutus, eikä haittavaikutus parane viikon kuluessa kokonaisvaltaisesta oireenmukaisesta hoidosta, tutkimus voidaan lopettaa etukäteen arvioimalla sen teho ja tapaus käsitellään tehokkaasti loppuun saatettuna. tilastollinen analyysi;
3. Potilaalla on sairauden eteneminen (sairauden etenemistapahtuman määritelmä: transformaatio kiihtyvään vaiheeseen/blastiräjähdysvaiheeseen tai kuolema mistä tahansa syystä).

3.8 Lääkityksen ja hoidon yhdistelmä

Samanaikaiset lääkkeet ja käyttöolosuhteet, joita voidaan tarvittaessa käyttää tutkimuksen aikana, ovat seuraavat:

1. Kun koelääkkeen aiheuttamat haittatapahtumat vaativat hoitoa, voidaan antaa oireenmukaista hoitoa;
2. Kun hoito aiheuttaa luuytimen suppressiota, kuten valkosoluja ja verihiutaleita, asiaankuuluvia lääkkeitä voidaan antaa oireenmukaista hoitoa;
3. Kun hoito aiheuttaa epänormaalia maksan ja munuaisten toimintaa, vastaavia lääkkeitä voidaan antaa oireenmukaista hoitoa;
4. Kun hoito aiheuttaa ripulia ja vatsakipuja, vastaavia lääkkeitä voidaan antaa oireenmukaista hoitoa;
5. Kun hoito aiheuttaa oksentelua, voidaan antaa antiemeettejä;
6. Kun potilaalla on oireita muista syistä, voidaan käyttää oireenmukaista hoitoa.

Kaikki samanaikaiset lääkkeet tulee kirjata ja mainita CRF-lomakkeessa. 3.9 Seuranta ja lääketieteelliset toimenpiteet tutkimuksen päätyttyä Veri, maksan ja munuaisten toiminta, solujen immuuniindeksi, kasvainindeksi, lantion MRI, rintakehän CT, vatsan ultraääni ja pinnallisten imusolmukkeiden ultraääni mitattiin 1 kuukauden, 3 kuukauden kohdalla, 6 kuukautta, 1 vuosi, 2 vuotta ja 5 vuotta hoidon jälkeen. Lisähoitoa tulee antaa, jos uusiutuminen tai vastaavia oireita ilmaantuu.