Неоадъювантная химиотерапия в сочетании с PD-1 + радикальная лучевая терапия при местнораспространенном раке шейки матки (PD-1)

3.1 Общий план исследования и планирование Это исследование является проспективным, нераздельным, фазы II, одноцентровым исследованием. Подходящие пациенты с местнораспространенным раком шейки матки вошли в группу исследования, и все пациенты получили три цикла по 21 день каждый, с химиотерапией в 1-й день (наб-паклитаксел 150 мг/м2 плюс цисплатин 75 мг/м2) и камрелизумаб 200 мг с последующим радикальная лучевая терапия. Во время лечения регистрировали острые явления, связанные с лечением. Период выживания прослежен после окончания лечения, пока пробное лечение не закончилось. (Подробности см. на следующей схеме тестового потока).

Принципиальная схема процесса тестирования:

3.2 Исследуемая популяция 3.2.1 Критерии отбора

1. Возраст 18-70 лет;
2. Гистологически диагностирован плоскоклеточный рак шейки матки; клиническая оценка не может быть удалена хирургическим путем;
3. По данным Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) 2018 г. стадирование рака шейки матки для местнораспространенных больных, включая неоперабельные стадии IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Отсутствие предшествующего лечения рака шейки матки;
5. В соответствии с критериями RECIST версии 1.1 имеется по крайней мере одно оцениваемое целевое поражение;
6. фитнес-статус по ECOG 0-1 балл;
7. Функция основных органов нормальная, то есть соблюдены следующие критерии:

1. Стандарт рутинного обследования крови должен соответствовать: (не переливать кровь в течение 14 дней)

   1. Hb≥90 г/л:
   2. АНК≥1,5x10^9/л;
   3. PLT≥80x10^9/л;

2. Биохимическое исследование должно соответствовать следующим стандартам

   1. BIL < 1,25 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
   2. АЛТ и АСТ < 2,5xВГН;
   3. Сывороточный Cr≤ВГН, скорость клиренса эндогенного креатинина> 50 мл/мин (формула Кокрофта-Гаута); 8. Подписать письменное информированное согласие перед любыми действиями, связанными с исследованием; 9. Исследователь считает, что можно следовать протоколу исследования; 10. Пациенты, которые желают и могут соблюдать договоренности о посещении, планы лечения, лабораторные анализы и другие исследовательские процедуры.

3.2.2 Критерии исключения

1. Ранее полученные анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антитела (включая ипилимумаб) или специально нацеленные на костимуляцию Т-клеток или иммунные контрольные точки Иммунотерапия любого другого антитело или лекарственное средство пути; 2. Серьезная операция ≤4 недель до включения в исследование; 3. Те, у кого была подтверждена аллергия на антитело PD-1 или его вспомогательные вещества; 4. Любое активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, интерстициальная пневмония, увеит, энтерит, гепатит, гипофизит, васкулит, миокардит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз (заместительная гормональная терапия эффективна) могут быть включены позже) и т. д.: могут быть включены пациенты с витилиго или астмой, полностью излеченные в детстве, не нуждающиеся в каком-либо вмешательстве во взрослом возрасте и требующие медицинского вмешательства с помощью бронходилататоров); 5. Предыдущие или сопутствующие другие злокачественные новообразования (кроме излеченных, безраковая выживаемость более 5 лет, таких как базалиома кожи и папиллярная карцинома щитовидной железы и др.); 6. Неконтролируемые сердечные клинические симптомы или заболевания, такие как: (1) сердечная недостаточность II или более высокой степени по NYHA (2) нестабильная полосатая боль (3) инфаркт миокарда в течение 1 года (4) клинически значимая суправентрикулярная или желудочковая аритмия, требующая клинического вмешательства; 7. Субъекты, которым требуется системное лечение кортикостероидами (эффективная доза преднизолона > 10 мг/день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до введения исследуемого препарата, ингаляционное или местное, допускаются при отсутствии активного аутоиммунного заболевания Замена гормона надпочечников стероидами и дозами >10 мг/сут преднизолона в терапевтических дозах; 8. Активная инфекция, требующая лечения; 9. Страдает врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфекцией), активным гепатитом В (HBV-ДНК ≥104 (количество копий/мл или 2000 МЕ/мл) или гепатитом С (положительный результат на антитела к гепатиту С и РНК ВГС выше аналитический метод) предел обнаружения); 10. Пациент получал другие виды лечения до посещения пациента; 11. Получили живую вакцину в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; 12. Злоупотребление психотропными веществами, алкоголем или наркотиками в анамнезе; 13. беременные или кормящие женщины; 14. По мнению исследователя, у испытуемых есть другие факторы, которые могут заставить их прекратить исследование на полпути, например, наличие других серьезных заболеваний (включая психические заболевания), требующих сопутствующего лечения, серьезные отклонения от нормы лабораторных показателей, семейные или социальные факторы. к безопасности субъектов или сбору данных испытаний; 15. активный туберкулез легких; 16. Серьезная инфекция (включая, помимо прочего, госпитализацию из-за осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии) произошла в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; 17. Получал системную иммуностимулирующую лекарственную терапию (включая, помимо прочего, интерферон или интерлейкин-2) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или в течение 5 периодов полувыведения препарата (выберите более длительный из двух).

3.3 Количество случаев и метод группировки Это исследование представляет собой исследование одной группы, нулевая гипотеза: π≤δ. Альтернативная гипотеза: π>δ (π – индекс лечебного эффекта экспериментальной группы). Размер выборки рассчитывался на основе точного одностороннего биномиального критерия. Если предположить, что α=0,05, 1-β=80% и δ=50%, лечебный эффект у пациенток с распространенным раком шейки матки в прошлом составляет около 30%, а показатель отсева составляет 5%. Рассчитывается необходимый объем выборки. Расчеты размера выборки проводились с использованием PASS 15.0.1. Всего планируется набрать 36 пациентов.

3.4 Экспериментальные препараты Все пациенты получили три цикла химиотерапии и иммунотерапии, каждый из которых длился 21 день, из которых в 1-й день была проведена химиотерапия (наб-паклитаксел 150 мг/м2 плюс цисплатин 75 мг/м2) и камрелизумаб 200 мг. Все пациенты получали рутинную противорвотную профилактику в каждом цикле, включая 12 мг дексаметазона (внутривенно) в 1-й день и 8 мг во 2-4-й дни. Окончательная лучевая терапия (в том числе дистанционная лучевая терапия и/или брахитерапия) проводилась через 1–4 недели после завершения трех циклов неоадъювантной терапии.

3.5 Процедуры исследования и связанные с ними обследования Период скрининга: кровь, функция печени и почек, клеточный иммунный индекс, индекс опухоли, статус ВПЧ, МРТ таза, КТ грудной клетки, УЗИ брюшной полости, УЗИ поверхностных лимфатических узлов, всеобъемлющая положительная оценка PD-L1 и качество пациента шкала самооценки жизни SF-36 баллов.

Выбранный период лечения: показатели крови, функции печени и почек, клеточные иммунные показатели за 1-3 дня до и через 1-7 дней после каждого цикла неоадъювантной химиотерапии и иммунотерапии; повторное обследование после 2-х циклов неоадъювантной терапии, перед лучевой терапией и после лучевой терапии Локальное МРТ малого таза; оценка качества жизни пациентов по шкале самооценки SF-36 каждые 3 недели; во время лечения регистрировались острые явления, связанные с лечением.

Последующее наблюдение: 1 мес, 3 мес, 6 мес, 1 год, 2 года, 5 лет после лечения, кровь, функция печени и почек, клеточный иммунный индекс, опухолевый индекс, МРТ таза, КТ грудной клетки, УЗИ брюшной полости, поверхностные лимфатические узлы УЗИ и др. Эффект лечения оценивали; при этом наблюдали за состоянием кишечника больных для оценки частоты лучевых энтеритов и циститов.

3.6 Показатели конечной точки Первичная конечная точка: Частота объективных ответов (ЧОО): относится к доле пациентов, у которых опухоли уменьшаются до определенной величины и сохраняются в течение определенного периода времени (более 4 недель), включая случаи ПР+ЧО. CR (полная ремиссия): исчезновение всех поражений-мишеней, PR (частичная ремиссия): уменьшение суммы длины и диаметра исходных поражений на ≥30%. ; Вторичные конечные точки: безопасность (частота лечения острых НЯ, радиационный энтерит, радиационный цистит); 2 года DFS и ОС и 5 лет DFS и ОС.

3.7 Критерии прекращения клинических исследований

1. Сам пациент или его законный представитель ходатайствует о выходе из исследования;
2. Когда у пациента возникает побочная реакция 3 степени или выше, и побочная реакция не улучшается в течение недели после комплексного симптоматического лечения, исследование может быть прекращено заранее путем оценки эффективности, и случай будет рассматриваться как эффективно завершенный. кейс для статистического анализа;
3. У пациента наблюдается прогрессирование заболевания (определение события прогрессирования заболевания: переход в фазу акселерации/фазу бластной лихорадки или смерть от любой причины).

3.8 Комбинация лекарств и лечения

Сопутствующие лекарства и условия использования, которые могут быть использованы по мере необходимости во время исследования, следующие:

1. Когда нежелательные явления, вызванные исследуемым препаратом, требуют лечения, могут быть назначены препараты для симптоматического лечения;
2. Когда лечение вызывает подавление костного мозга, такого как лейкоциты и тромбоциты, можно назначать соответствующие препараты для симптоматического лечения;
3. Когда лечение вызывает нарушение функции печени и почек, симптоматическое лечение может быть назначено родственными препаратами;
4. Когда лечение вызывает диарею и боль в животе, симптоматическое лечение может быть назначено соответствующими препаратами;
5. Когда лечение вызывает рвоту, можно дать противорвотные средства;
6. Когда у пациента появляются симптомы по другим причинам, могут быть использованы препараты для симптоматического лечения.

Все сопутствующие лекарства должны быть зарегистрированы и указаны в форме CRF. 3.9 Последующее наблюдение и медицинские вмешательства после окончания исследования. Через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев, 1 год, 2 года и 5 лет после лечения. Дальнейшее лечение должно быть назначено, если возникают рецидивы или соответствующие симптомы.