Neoadjuvantní chemoterapie kombinovaná s PD-1 + radikální radioterapií u lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla (PD-1)

3.1 Celkový design a plánování studie Tato studie je prospektivní jednoramenná studie fáze II s jedním centrem. Vhodné pacientky s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla vstoupily do zkušebního ramene a všechny pacientky dostaly tři cykly po 21 dnech s chemoterapií v den 1 (nab-paklitaxel 150 mg/m2 plus cisplatina 75 mg/m2) a kamrelizumabem 200 mg, po nichž následoval radikální radioterapie. Během léčby byly zaznamenány akutní příhody související s léčbou. Doba přežití byla sledována po ukončení léčby, zatím skončila zkušební léčba. (Podrobnosti viz následující testovací vývojový diagram).

Schematické schéma testovacího procesu:

3.2 Studijní populace 3.2.1 Kritéria výběru

1. Věk 18-70 let;
2. Histologicky diagnostikován jako spinocelulární karcinom děložního čípku; klinické hodnocení nelze chirurgicky odstranit;
3. Podle Mezinárodní federace porodnictví a gynekologie (FIGO) z roku 2018 staging rakoviny děložního čípku pro lokálně pokročilé pacientky, včetně inoperabilního stadia IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Žádná předchozí léčba rakoviny děložního čípku;
5. Podle kritérií RECIST verze 1.1 existuje alespoň jedna hodnotitelná cílová léze;
6. Stav ECOG fitness je 0-1 bod;
7. Funkce hlavních orgánů je normální, to znamená, že jsou splněna následující kritéria:

1. Standardní krevní rutinní vyšetření musí splňovat: (bez transfuze krve do 14 dnů)

   1. Hb≥90 g/l:
   2. ANC≥1,5x10^9/L;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. Biochemické vyšetření musí splňovat následující normy

   1. BIL < 1,25násobek horní hranice normálu (ULN);
   2. ALT a AST < 2,5xULN;
   3. Cr≤ULN v séru, rychlost vymizení endogenního kreatininu >50 ml/min (Cockcroft-Gautův vzorec); 8. Podepište písemný informovaný souhlas před jakoukoli činností související se studiem; 9. Výzkumník usoudí, že výzkumný protokol lze dodržet; 10. Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat návštěvní podmínky, léčebné plány, laboratorní testy a další výzkumné postupy.

3.2.2 Kritéria vyloučení

1. Dříve užívané protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu) nebo specificky zaměřené na kostimulaci T buněk nebo imunitní kontrolní body Imunoterapie jakékoli jiné protilátka nebo lék dráhy; 2. Velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zařazením; 3. Ti, u kterých byla potvrzena alergie na protilátku PD-1 nebo její pomocné látky; 4. Později lze zařadit jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, myokarditida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza (účinná je hormonální substituční terapie)) atd.: mohou být zahrnuti pacienti s vitiligem nebo astmatem, kterým se v dětství zcela ulevilo, v dospělosti nevyžadují žádnou intervenci a vyžadují lékařskou intervenci bronchodilatancii); 5. Předchozí nebo souběžné jiné malignity (kromě těch, které byly vyléčeny, přežití bez rakoviny déle než 5 let, např. kožní bazaliom a papilární karcinom štítné žlázy atd.); 6. Nekontrolované srdeční klinické příznaky nebo onemocnění, jako jsou: (1) NYHA II nebo vyšší srdeční selhání (2) nestabilní striatální bolest (3) infarkt myokardu do 1 roku (4) klinicky významný supraventrikulární nebo ventrikulární Pacienti s arytmií vyžadující klinickou intervenci; 7. Subjekty vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (účinná dávka prednisonu > 10 mg/den) nebo jinými imunosupresivními činidly během 14 dnů před podáním studovaného léku, inhalací nebo topickým podáním jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění Hormonální substituce nadledvin steroidy a dávkami >10 mg/den prednisonu v terapeutických dávkách; 8. Aktivní infekce vyžadující léčbu; 9. Trpící vrozenou nebo získanou imunodeficiencí (jako je infekce HIV), aktivní hepatitidou B (HBV-DNA≥104 (počet kopií/ml nebo 2000 IU/ml) nebo hepatitidou C (pozitivní na protilátky proti hepatitidě C a HCV-RNA vyšší než analytická metoda) detekční limit); 10. Pacient před návštěvou pacienta absolvoval jinou léčbu; 11. Obdrželi živou vakcínu během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; 12. Známá anamnéza zneužívání psychotropních látek, zneužívání alkoholu nebo drog; 13. těhotné nebo kojící ženy; 14. Podle úsudku zkoušejícího mají subjekty další faktory, které mohou způsobit, že budou nuceny ukončit studii na půli cesty, např. trpí jinými závažnými chorobami (včetně duševních chorob), které vyžadují souběžnou léčbu, vážně abnormálními laboratorními hodnotami a rodinou nebo sociální faktory. na bezpečnost subjektů nebo shromažďování údajů ze studií; 15. Aktivní plicní tuberkulóza; 16. Závažná infekce (včetně mimo jiné hospitalizace v důsledku komplikací infekce, bakteriémie nebo těžkého zápalu plic) se objevila během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; 17. Podstoupili systémovou imunostimulační lékovou léčbu (včetně, ale bez omezení, interferonu nebo interleukinu-2) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo během 5 poločasů léku (vyberte delší z těchto dvou).

3.3 Počet případů a způsob seskupování Tato studie je jednoramenná, nulová hypotéza: π≤δ. Alternativní hypotéza: π>δ (π je míra indexu léčebného účinku experimentální skupiny). Velikost vzorku byla vypočtena na základě přesného jednostranného binomického testu. Za předpokladu, že α=0,05, 1-β=80 % a δ=50 %, je léčebný účinek pacientek s pokročilým karcinomem děložního čípku v minulosti asi 30 % a míra předčasného ukončení léčby je 5 %. Vypočítá se požadovaná velikost vzorku. Výpočty velikosti vzorku byly provedeny pomocí PASS 15.0.1. Celkem je plánováno zařazení 36 pacientů.

3.4 Experimentální léky Všichni pacienti dostávali tři cykly chemoterapie a imunoterapie, každý o délce 21 dnů, z nichž 1. den dostávali chemoterapii (nab-paclitaxel 150 mg/m2 plus cisplatina 75 mg/m2) a kamrelizumab 200 mg. Všichni pacienti dostávali rutinní antiemetickou profylaxi v každém cyklu, včetně 12 mg dexamethasonu (intravenózně) v den 1 a 8 mg ve dnech 2-4. Definitivní radiační terapie (včetně zevního paprsku a/nebo brachyterapie) byla podána 1 až 4 týdny po dokončení tří cyklů neoadjuvantní terapie.

3.5 Studijní postupy a související vyšetření Období screeningu: funkce krve, jater a ledvin, index buněčné imunity, index tumoru, stav HPV, MRI pánve, CT hrudníku, ultrazvuk břicha, ultrazvuk povrchových lymfatických uzlin, komplexní pozitivní skóre PD-L1 a kvalita pacienta škála sebehodnocení života SF-36 skóre.

Vybrané období léčby: funkce krve, jater a ledvin a indexy buněčné imunity 1-3 dny před a 1-7 dní po každém cyklu neoadjuvantní chemoterapie a imunoterapie; opětovné vyšetření po 2 cyklech neoadjuvantní terapie, před radioterapií a po radioterapii Místní pánevní MRI vyšetření; škála sebehodnocení kvality života pacienta SF-36 skóre každé 3 týdny; během léčby byly zaznamenány akutní příhody související s léčbou.

Sledování: 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců, 1 rok, 2 roky, 5 let po léčbě, funkce krve, jater a ledvin, index buněčné imunity, tumor index, MRI pánve, CT hrudníku, ultrazvuk břicha, povrchové lymfatické uzliny ultrazvuk atd. Byl hodnocen účinek léčby; současně byl sledován střevní stav pacientů za účelem hodnocení výskytu radiační enteritidy a cystitidy.

3.6 Indikátory koncového bodu Primární cílový bod: Míra objektivní odpovědi (ORR): označuje podíl pacientů, jejichž nádory se zmenšují na určité množství a udržují se po určitou dobu (více než 4 týdny), včetně případů CR+PR. CR (kompletní remise): vymizení všech cílových lézí, PR (parciální remise): snížení součtu délky a průměru základních lézí o ≥30 %. ; Sekundární cílové parametry: Bezpečnost (incidence léčby akutních AE, radiační enteritidy, radiační cystitidy); 2letý DFS a OS a 5letý DFS a OS.

3.7 Kritéria pro ukončení klinického výzkumu

1. Pacient sám nebo jeho zákonný zástupce požádá o odstoupení od hodnocení;
2. Pokud má pacient nežádoucí reakci stupně 3 nebo vyšší a nežádoucí reakce se nezlepší do týdne po komplexní symptomatické léčbě, lze studii předem ukončit vyhodnocením účinnosti a případ bude považován za účinně dokončený případ pro statistickou analýzu;
3. Pacient má progresi onemocnění (definice události progrese onemocnění: transformace do akcelerované fáze/fáze blastického výbuchu nebo smrt z jakékoli příčiny).

3.8 Kombinace léků a léčby

Doprovodné léky a podmínky použití, které mohou být použity podle potřeby během studie, jsou následující:

1. Pokud nežádoucí příhody způsobené zkušebním lékem vyžadují léčbu, mohou být podány léky pro symptomatickou léčbu;
2. Když léčba způsobí supresi kostní dřeně, jako jsou bílé krvinky a krevní destičky, lze podat symptomatickou léčbu příslušnými léky;
3. Když léčba způsobí abnormální funkci jater a ledvin, mohou být podána symptomatická léčba souvisejícími léky;
4. Pokud léčba způsobuje průjem a bolesti břicha, lze podávat související léky symptomatickou léčbu;
5. Když léčba vyvolává zvracení, lze podat antiemetika;
6. Pokud má pacient příznaky z jiných důvodů, lze použít symptomatickou léčbu.

Všechny souběžné léky by měly být zaznamenány a uvedeny na formuláři CRF. 3.9 Sledování a lékařské intervence po ukončení studie Krev, funkce jater a ledvin, index buněčné imunity, tumor index, MRI pánve, CT hrudníku, ultrazvuk břicha a ultrazvuk povrchových lymfatických uzlin byly měřeny po 1 měsíci, 3 měsících, 6 měsíců, 1 rok, 2 roky a 5 let po léčbě. Pokud dojde k recidivě nebo odpovídajícím symptomům, měla by být podána další léčba.