Neoadjuvante chemotherapie gecombineerd met PD-1 + radicale radiotherapie bij lokaal gevorderde baarmoederhalskanker (PD-1)

3.1 Algehele onderzoeksopzet en -planning Deze studie is een prospectieve, eenarmige, fase II-studie in één centrum. Geschikte patiënten met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker namen deel aan de onderzoeksarm en alle patiënten kregen drie cycli van elk 21 dagen, met chemotherapie op dag 1 (nab-paclitaxel 150 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2) en camrelizumab 200 mg, gevolgd door radicale radiotherapie. Behandelingsgerelateerde acute gebeurtenissen werden geregistreerd tijdens de behandeling. Overlevingsperiode werd gevolgd na het einde van de behandeling, tot zover de proefbehandeling eindigde. (Zie het volgende teststroomschema voor details).

Schematisch diagram van het testproces:

3.2 Onderzoekspopulatie 3.2.1 Selectiecriteria

1. Leeftijd 18-70 jaar oud;
2. Histologisch gediagnosticeerd als cervicaal plaveiselcelcarcinoom; klinische evaluatie kan niet operatief worden verwijderd;
3. Volgens de 2018 International Federation of Obstetrics and Gynecology (FIGO) stadiëring van baarmoederhalskanker voor lokaal gevorderde patiënten, inclusief inoperabel stadium IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Geen eerdere behandeling voor baarmoederhalskanker;
5. Volgens de criteria van RECIST versie 1.1 is er ten minste één evalueerbare doellaesie;
6. ECOG-fitnessstatus is 0-1 punten;
7. De functie van de belangrijkste organen is normaal, dat wil zeggen dat aan de volgende criteria wordt voldaan:

1. De standaard van routinematig bloedonderzoek moet voldoen aan: (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen)

   1. Hb≥90g/L:
   2. ANC≥1.5x10^9/L;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. Het biochemisch onderzoek moet aan de volgende normen voldoen

   1. BIL < 1,25 keer de bovengrens van normaal (ULN);
   2. ALAT en ASAT < 2,5xULN;
   3. Serum Cr≤ULN, endogene creatinineklaring >50ml/min (Cockcroft-Gaut-formule); 8. Onderteken schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór alle onderzoeksgerelateerde activiteiten; 9. De onderzoeker oordeelt dat het onderzoeksprotocol gevolgd kan worden; 10. Patiënten die bereid en in staat zijn zich te houden aan bezoekregelingen, behandelplannen, laboratoriumonderzoeken en andere onderzoeksprocedures.

3.2.2 Uitsluitingscriteria

1. Eerder anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichamen (waaronder ipilimumab) of specifiek gericht op T-celcostimulatie of immuuncheckpoints Immunotherapie van een andere antilichaam of medicijn van de route; 2. Grote operatie ≤4 weken voor inschrijving; 3. Degenen waarvan is bevestigd dat ze allergisch zijn voor PD-1-antilichaam of zijn hulpstoffen; 4. Elke actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, myocarditis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie (hormoonsubstitutietherapie is effectief) kan later worden opgenomen), enz.: patiënten met vitiligo of astma die in de kindertijd volledig zijn verlicht, geen interventie nodig hebben op volwassen leeftijd en medische interventie met luchtwegverwijders nodig hebben, kunnen worden opgenomen); 5. Eerdere of gelijktijdige andere maligniteiten (behalve die welke zijn genezen, kankervrije overleving gedurende meer dan 5 jaar, zoals basaalcelcarcinoom van de huid en papillair schildkliercarcinoom, enz.); 6. Ongecontroleerde cardiale klinische symptomen of ziekten, zoals: (1) NYHA II of hoger hartfalen (2) onstabiele striatale pijn (3) myocardinfarct binnen 1 jaar (4) klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire patiënten met aritmie die klinische interventie vereist; 7. Proefpersonen die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison werkzaamheidsdosis) of andere immunosuppressieve middelen nodig hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, inhalatie of topisch, zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte Adrenale hormoonvervanging met steroïden en doses >10 mg/dag prednison in therapeutische doses; 8. Actieve infectie die behandeling vereist; 9. Lijdt aan aangeboren of verworven immunodeficiëntie (zoals HIV-infectie), actieve hepatitis B (HBV-DNA≥104 (aantal kopieën/ml of 2000 IE/ml) of hepatitis C (positief voor hepatitis C-antilichaam en HCV-RNA hoger dan de analysemethode) detectielimiet); 10. De patiënt heeft voorafgaand aan het bezoek van de patiënt andere behandelingen ondergaan; 11. Levend vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; 12. Bekende geschiedenis van misbruik van psychotrope middelen, alcohol- of drugsmisbruik; 13. zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven; 14. Volgens het oordeel van de onderzoeker hebben de proefpersonen andere factoren die ervoor kunnen zorgen dat ze gedwongen worden het onderzoek halverwege te beëindigen, zoals het lijden aan andere ernstige ziekten (waaronder psychische aandoeningen) die gelijktijdige behandeling vereisen, ernstig afwijkende laboratoriumtestwaarden en familie- of sociale factoren. voor de veiligheid van proefpersonen of het verzamelen van onderzoeksgegevens; 15. Actieve longtuberculose; 16. Ernstige infectie (inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking) vond plaats binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling; 17. Systemische immunostimulerende medicamenteuze behandeling ontvangen (inclusief maar niet beperkt tot interferon of interleukine-2) binnen 4 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (kies de langste van de twee).

3.3 Het aantal gevallen en de wijze van groeperen Dit onderzoek is een eenarmig onderzoek, nulhypothese: π≤δ. Alternatieve hypothese: π>δ (π is de curatieve effectindex van de experimentele groep). De steekproefomvang werd berekend op basis van de exacte eenzijdige binominale toets. Ervan uitgaande dat α=0,05, 1-β=80% en δ=50%, is het genezende effect van patiënten met gevorderde baarmoederhalskanker in het verleden ongeveer 30% en het uitvalpercentage 5%. De vereiste steekproefomvang wordt berekend. Berekeningen van de steekproefomvang werden uitgevoerd met behulp van PASS 15.0.1. In totaal zullen 36 patiënten worden ingeschreven.

3.4 Experimentele geneesmiddelen Alle patiënten kregen drie cycli van chemotherapie en immunotherapie van elk 21 dagen, waarvan dag 1 chemotherapie (nab-paclitaxel 150 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2) en camrelizumab 200 mg. Alle patiënten kregen routinematige anti-emetische profylaxe in elke cyclus, waaronder 12 mg dexamethason (intraveneus) op dag 1 en 8 mg op dag 2-4. Definitieve bestralingstherapie (inclusief uitwendige bestraling en/of brachytherapie) werd toegediend 1 tot 4 weken na voltooiing van drie cycli van neoadjuvante therapie.

3.5 Onderzoeksprocedures en gerelateerde onderzoeken Screeningsperiode: bloed-, lever- en nierfunctie, cellulaire immuunindex, tumorindex, HPV-status, bekken-MRI, thorax-CT, abdominale echografie, oppervlakkige lymfeklier-echo, PD-L1 uitgebreide positieve score en patiëntkwaliteit van levenszelfbeoordelingsschaal SF-36-score.

Geselecteerde behandelingsperiode: bloed-, lever- en nierfunctie en cellulaire immuunindexen 1-3 dagen vóór en 1-7 dagen na elke cyclus van neoadjuvante chemotherapie en immunotherapie; heronderzoek na 2 cycli neoadjuvante therapie, voor radiotherapie en na radiotherapie MRI-onderzoek lokaal bekken; zelfbeoordelingsschaal patiëntkwaliteit van leven SF-36 score elke 3 weken; behandelingsgerelateerde acute gebeurtenissen werden tijdens de behandeling geregistreerd.

Follow-up: 1 maand, 3 maanden, 6 maanden, 1 jaar, 2 jaar, 5 jaar na behandeling, bloed-, lever- en nierfunctie, cellulaire immuunindex, tumorindex, bekken-MRI, thorax-CT, abdominale echografie, oppervlakkige lymfeklier ultrageluid, enz. Het behandelingseffect werd geëvalueerd; tegelijkertijd werd de darmconditie van de patiënten opgevolgd om de incidentie van stralingsenteritis en cystitis te evalueren.

3.6 Eindpuntindicatoren Primair eindpunt: Objective Response Rate (ORR): verwijst naar het percentage patiënten bij wie de tumoren krimpen tot een bepaalde hoeveelheid en gedurende een bepaalde periode (meer dan 4 weken) aanhouden, inclusief CR+PR-gevallen. CR (volledige remissie): verdwijnen van alle doellaesies, PR (gedeeltelijke remissie): vermindering van de som van de lengte en diameter van de basislaesies met ≥30%. ; Secundaire eindpunten: veiligheid (incidentie van behandeling acute bijwerkingen, stralingsenteritis, stralingscystitis); 2 jaar DFS en OS, en 5 jaar DFS en OS.

3.7 Criteria voor stopzetting van klinisch onderzoek

1. De patiënt zelf of zijn wettelijke vertegenwoordiger vraagt ​​zich terug te trekken uit het onderzoek;
2. Wanneer een patiënt een bijwerking van graad 3 of hoger heeft en de bijwerking niet binnen een week na uitgebreide symptomatische behandeling verbetert, kan het onderzoek op voorhand worden beëindigd door de werkzaamheid te evalueren en zal de casus worden behandeld als een effectief afgerond zaak voor statistische analyse;
3. De patiënt heeft ziekteprogressie (definitie van ziekteprogressiegebeurtenis: transformatie naar acceleratiefase/blastblastfase of overlijden door welke oorzaak dan ook).

3.8 Combinatie van medicatie en behandeling

De gelijktijdige medicatie en gebruiksomstandigheden die tijdens het onderzoek naar behoefte kunnen worden gebruikt, zijn als volgt:

1. Wanneer door het proefgeneesmiddel veroorzaakte bijwerkingen behandeling vereisen, kunnen symptomatische behandelingsmedicijnen worden gegeven;
2. Wanneer de behandeling beenmergsuppressie veroorzaakt, zoals witte bloedcellen en bloedplaatjes, kunnen relevante geneesmiddelen symptomatisch worden behandeld;
3. Wanneer de behandeling een abnormale lever- en nierfunctie veroorzaakt, kunnen verwante geneesmiddelen symptomatisch worden behandeld;
4. Wanneer de behandeling diarree en buikpijn veroorzaakt, kunnen gerelateerde medicijnen symptomatisch worden behandeld;
5. Wanneer de behandeling braken veroorzaakt, kunnen anti-emetica worden gegeven;
6. Wanneer de patiënt om andere redenen symptomen heeft, kunnen symptomatische behandelingsmedicijnen worden gebruikt.

Alle gelijktijdige medicatie moet worden geregistreerd en vermeld op het CRF-formulier. 3.9 Follow-up en medische interventies na het einde van de studie Bloed-, lever- en nierfunctie, cellulaire immuunindex, tumorindex, bekken-MRI, thorax-CT, echografie van de buik en echografie van de oppervlakkige lymfeklieren werden gemeten na 1 maand, 3 maanden, 6 maanden, 1 jaar, 2 jaar en 5 jaar na de behandeling. Bij herhaling of overeenkomstige symptomen moet verdere behandeling worden gegeven.